引用本文
陈沐, 张德荣, 韩俊彦, 袁伟锋. 新冠肺炎患者补体变化与疫苗接种及住院时间的关系[J]. 中国热带医学, 2022,22(10): 980-983.
CHEN Mu, ZHANG De-rong, HAN Jun-yan, YUAN Wei-feng. The relationship between complement changes with vaccination and length of stay in COVID-19 patients[J]. China Tropical Medicine, 2022,22(10): 980-983.  
Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2022.10.17
Permissions
Copyright©2022, 《中国热带医学》编辑部
《中国热带医学》编辑部 所有
新冠肺炎患者补体变化与疫苗接种及住院时间的关系
陈沐, 张德荣, 韩俊彦, 袁伟锋*
广州医科大学附属市八医院呼吸内科,广东 广州 510060
*通信作者：袁伟锋,E-mail: yuanwf110@126.com

作者简介：陈沐（1988—）,男,博士,主治医师,研究方向：肺部感染性疾病、肺癌、肺介入性病学。

收稿日期: 2022-04-20
摘要

目的 研究新型冠状病毒肺炎患者的补体系统是否受新冠疫苗接种的影响,同时探讨补体与新冠肺炎患者住院时间的关系,为临床诊疗和新冠患者的管理提供借鉴。方法 选取2021年11月1日—11月30日广州医科大学附属市八医院收治的新冠肺炎患者为研究对象,根据患者近半年内是否进行过疫苗接种,分为近半年无接种史组和近半年有接种史组,检测C3、C4、IgG、IgM、IgA、新冠病毒抗体IgG与IgM、中性粒细胞及淋巴细胞绝对值计数,记录所有患者的住院天数,再根据患者住院天数14 d作为界限,分为≤14 d组和>14 d组,比较两组上述免疫相关指标。结果 近半年内有接种第一针疫苗的患者C3浓度为（0.86±0.157） g/L,第一针已超半年者为（0.96±0.172） g/L,近半年内有疫苗接种史的患者C3浓度更低（P<0.05）,但C4、IgG、IgM、IgA、新冠病毒抗体IgG与IgM、中性粒细胞及淋巴细胞绝对值计数等指标,两组未见显著性差异;住院≤14 d的患者,C3和C4浓度均比住院>14 d的患者更低,但新冠病毒抗体IgG与IgM、淋巴细胞绝对值均更高（P均<0.05）。结论 半年内启动的疫苗接种可使人体的免疫功能和补体系统更早期对病毒进行识别,更有利于清除病毒,但该效应在半年后减弱;结合入院时C3、C4、新冠抗体IgG水平与淋巴细胞绝对计数等指标可以综合预测新冠肺炎患者的住院时间。

关键词: 补体; 新冠肺炎; 疫苗; 住院时间
中图分类号:R563.3 文献标志码:A 文章编号:1009-9727(2022)10-980-04
The relationship between complement changes with vaccination and length of stay in COVID-19 patients
CHEN Mu, ZHANG De-rong, HAN Jun-yan, YUAN Wei-feng
Department of Pneumology, the Eighth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong 510060, China
Corresponding author: YUAN Wei-feng, yuanwf110@126.com
Abstract

Objective To investigate whether the complement system of COVID-19 is affected by vaccination, and also to explore the relationship between complement and length of stay in hospital, with a view to providing input for clinical diagnosis and the management of COVID-19 patients.Methods The patients admitted from November 1st to November 30th, 2021 in the Eighth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University were selected as subjects. According to the time of vaccination, the patients were divided into two groups as vaccinated within half a year and over half a year. Then C3, C4, IgG, IgM, IgA, COVID-19 IgG and IgM, neutral granulocyte and lymphocyte count were detected and all patients' hospitalized days were recorded. With their hospitalization days of 14 d as a threshold, the patients were divided into two groups, and the above indicators were compared.Results C3 concentration was (0.86±0.157) g/L in patients with vaccination within six months, which is significantly lower than (0.96±0.172) g/L in those over six months ( P<0.05), but as for C4, IgG, IgM, IgA, COVID-19 IgG and IgM, neutral granulocyte and lymphocyte counts, there were no significant difference between two groups; as for the patients within 14 days of hospitalization, C3 and C4 concentrations were lower than those for more than 14 days, but the COVID-19 antibody IgG and IgM, lymphocyte counts were higher (all P<0.05).Conclusion Vaccination within half a year can make the body's immune function and complement system to identify viruses earlier, more beneficial to remove viruses, but this effect is weakened after half a year; when admission, C3, C4, COVID-19 IgG level and lymphocyte counts can be used to predict hospitalization time in COVID-19 patients.

Keyword: Complement; COVID-19; vaccination; hospital stay

目前新型冠状病毒肺炎（Coronavirus disease 2019, COVID-19）疫情仍在全球范围内肆虐, 尽管新冠疫苗的出现和普及接种大大延缓了病毒的传播, 疫苗的保护作用和抗病毒药物的临床使用也显著降低了患者的死亡率, 但是随着变异病毒株的出现和疫苗接种时间的延长, 仍不断有突破性感染乃至危重症及死亡病例出现。目前新冠肺炎防治仍是公共卫生难题。随着对COVID-19发病机制的研究深入, 已知机体免疫功能状态可影响病情发展及预后[1], 一些免疫细胞与病毒清除和核酸转阴时间密切相关[2]。研究表明补体系统激活在机体免疫功能的调节和新冠病毒的清除扮演着重要的作用[3], 是免疫系统发挥作用的最终执行者之一[4, 5]。对于接种新冠疫苗的COVID-19患者, 补体系统是否受疫苗接种的影响, 与患者的住院时间是否有关联, 目前相关的研究较少。本文拟对该院诊治的COVID-19患者补体变化与患者住院时间的关联性, 为COVID-19救治提供科学依据。

1 资料与方法
1.1 一般资料

以2021年11月1日—2021年11月30日广州医科大学附属市八医院收治的COVID-19患者为研究对象, 同时排除应用免疫抑制、近1年内使用免疫增强剂、年龄≤16岁或>65岁的患者。最终共纳入89例患者, 其中17例未接种新冠疫苗, 72例接种过新冠疫苗。所有病例确诊及出院标准均严格按照国家卫生健康委员会办公厅和国家中医药管理局办公室联合印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版修订版）》[6]执行。

1.2 方法

记录研究对象接种新冠疫苗的时间, 根据患者近半年内是否进行过疫苗接种, 分为近半年无接种史组和近半年有接种史组, 入院24 h及住院1周时采集外周血, 检测C3、C4、IgG、IgM、IgA、新冠病毒抗体IgG（CoV IgG）与IgM（CoV IgM）、中性粒细胞计数（Neu）、淋巴细胞计数（Lym）, 记录所有患者的住院天数, 根据患者住院天数分为≤14 d组和>14 d组, 比较两组的免疫相关指标的差异。本研究中新冠病毒抗体IgG及IgM均采用安图生物公司生产的新冠病毒抗体试剂盒, 使用磁微粒化学发光法检测。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件统计, 计量资料以$\bar{x}±s$表示, 采用t检验, 采用线性回归（步进法）进行相关性分析, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 疫苗对入院时免疫指标的影响

在72例接种新冠疫苗患者中, 近半年内, 无新冠疫苗接种史30例, 有新冠疫苗接种史42例, 接种第一针半年内者C3浓度为（0.86±0.157） g/L, 第一针已超半年者为（0.96±0.172） g/L, 差异有统计学意义（P=0.014）, 而C4、IgG、IgM、IgA浓度、CoV IgG和CoV IgM抗体滴度及Neu、Lym等指标, 差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 近半年内疫苗接种史对入院时免疫指标的影响 Table 1 Vaccination on immune indicators during admission in recent half year
2.2 免疫相关指标对新冠患者住院时间的影响

在89例患者中, 平均住院(11.46±9.83) d。住院时间≤14 d组64例, >14 d组25例。≤14 d患者入院时C3、C4浓度明显低于住院时间>14 d的患者, 而CoV IgG和CoV IgM滴度明显高于住院时间>14 d患者, 差异均有统计学意义（P<0.05）; 两组患者在IgG、IgM和IgA浓度差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 免疫指标变化对出院时间的影响

入院1周后CoV IgG滴度下降组与上升组患者住院天数差异有统计学意义（P<0.05）, 结果显示住院1周时CoV IgG下降的患者住院时间缩短（P<0.001）, 其他指标如C3、C4浓度和CoV IgM滴度在住院1周时的变化情况不影响住院天数（P均>0.05）, 见表2。

表2 住院1周免疫指标变化趋势的患者住院天数比较 Table 2 Comparison of patients in patients with different changes in immune indicators in hospitalization 1 week
2.4 住院时间与免疫指标的相关性分析

C4浓度、CoV IgG滴度及Lym与住院时间相关（P均<0.05）。采用步进法进行线性回归分析, 因变量为住院天数, 自变量为C3、C4、IgG、IgM、IgA、CoV IgG、CoV IgM、Neu, Lym等9个指标, 由SPSS拟合模型（Model fit）功能, 获得线性方程的拟合度R分别为0.561和0.613, 最终构建回归公式：（1）住院天数=27.040-0.561×Lym（P<0.01）; （2）住院天数=27.958-0.529×Lym-0.248×CoV IgG滴度（P<0.01）。见表3~5。

表3 各免疫指标与住院时间的相关性 Table 3 Related coefficients of hospital stay and immune indicators
表4 住院时间与各项免疫指标的相关性分析 Table 4 Correlation analysis of hospitalization time and immune indicators
表5 新冠肺炎患者的住院时间预测模型 Table 5 Correlation analysis of hospitalization time and immune indicators
3 讨论

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染机体后会刺激体液免疫应答产生各种抗体, 如病程早期出现的IgM抗体及随后出现的IgA、IgG抗体等[7]。有研究表明, 接种新冠疫苗后的COVID-19患者, 在病程早期即可快速大量产生IgG抗体[8], 目前认为这些IgG抗体的产生可能与炎症因子风暴、免疫记忆和体液免疫激活等多种因素有关[9], 且并非均是特异性中和抗体, 但这些抗体V区中和病毒相关抗原后会完成体液免疫效应阶段, Fc段调理巨噬细胞吞噬病毒和激活补体系统作用, 补体系统被激活后可形成攻膜复合体破坏新冠病毒包膜, 产生溶解病毒效应[10]。补体C3在补体经典激活途径和旁路激活途径中发挥重要作用, 其与补体总水平的变化多呈平行状态, 可直接反映机体体液免疫反应[11]。有研究表明, 血清补体C3水平随COVID-19患者病情加重进行性降低, 可作为评估病情严重程度的重要指标[12], 提示补体C3下降是机体免疫功能激活, 进而发挥抵抗新冠病毒感染的标志之一。

本研究结果显示, 半年内接种过新冠疫苗的患者入院时C3浓度有下降, 说明受疫苗刺激的免疫系统能更早地激活, 证实疫苗对免疫系统的作用, 由于免疫系统激活, 更好地识别病毒, 通过CD8+T细胞等效应细胞发挥清除病毒作用[13], 因此C3浓度在入院时即下降的患者总的住院时间缩短, 核酸更快转阴, 较少出现延迟出院情况。而接种疫苗超过半年的患者C3浓度下降不明显, 提示免疫功能不能早期激活而降低抗病毒作用, 因此, 疫苗接种超过半年后有再次接种疫苗的必要。本研究比较曾经接种与从未接种疫苗人群的C3、C4等指标的差异, 且以半年时间为界限显示出统计学差异, 提示新冠疫苗对免疫系统的影响可能不超过半年, 进而更印证了超半年需要重新接种新冠疫苗。目前国内对于新冠肺炎患者大多实行集中隔离管理和定点医院收治的策略, 其中患者的住院天数或者核酸转阴时间是影响隔离措施的重要因素。根据既往研究显示, COVID-19患者核酸转阴时间一般在2~3周[14], 但也存在少数患者超过1月甚至数月不转阴的情况[15], 目前广泛流行的奥密克戎变异株核酸脱落时间也多约2周[16], 因此在疾病早期对患者的核酸转阴时间初步评估, 提高科学精准管理, 从而减少交叉感染的风险和管理成本。本研究中, 除上述C3、C4等补体指标, 在分析其他各项指标与住院天数是否相关时, 结果发现CoV IgG水平在入院时已明显增高的患者, 住院时间相对较短, 这与补体系统的反应一致, 说明疫苗接种提高了人体对新冠病毒的预防作用。此外, 住院1周后复查CoV IgG水平出现下降的患者, 其住院时间也较短, 综合分析考虑原因为本次研究纳入的新冠患者中无重型及危重型患者, 因此不存在炎症因子风暴持续刺激产生IgG抗体[9]。CoV IgG水平下降较快与病毒清除较快有关, 也符合其住院天数缩短的事实。在构建住院天数与免疫指标的回归方程中, 仅有淋巴细胞计数与新冠抗体IgG滴度进入方程, 这两个指标均是直接参与对抗病毒的效应细胞与分子, 符合人体对病毒的清除机制, 但由于方程斜率为负数, 因此这两个指标只适用于预测住院时间较短的COVID-19患者, 具有明显的局限性。

综上所述, 本研究结果提示结合入院时C3、C4、CoV IgG水平与淋巴细胞计数等指标来综合预测COVID-19患者的住院时间, 特别是入院时补体C3水平较低可预测患者的住院天数较短。本研究结果也说明半年内启动的新冠疫苗接种可使人体的免疫功能和补体系统更早期对SARS-CoV-2进行识别, 更有利于清除病毒, 但该效应在半年后减弱, 因此支持在常规剂次的新冠疫苗接种半年后, 强调及时补充加强针接种的必要性和重要性。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

编辑：符式刚

参考文献
[1] LUZ L, HER Y, JIANGW Y, et al. Clinical characteristics and immune function analysis of COVID-19[J]. MedJ Wuhan Univ, 2020, 41(4): 529-532, 546. (in Chinese)
卢子龙, 何如愿, 江文洋, 等. COVID-19患者临床特征及免疫功能分析[J]. 武汉大学学报(医学版), 2020, 41(4): 529-532, 546. [本文引用:1]
[2] LIU B, SHANN B, LEIX Q, et al. Factors affecting nucleic acid transfusion time in patients with COVID-19 and relationship with lymphocyte subsets[J]. Chin J Clin LabSci, 2021, 39(5): 333-336. (in Chinese)
刘波, 单南冰, 雷习群, 等. 新型冠状病毒肺炎患者核酸转阴时间的影响因素及与淋巴细胞亚群的关系[J]. 临床检验杂志, 2021, 39(5): 333-336. [本文引用:1]
[3] JAVA A, APICELLI A J, LISZEWSKI M K, et al. The complement system in COVID-19: friend and foe?[J]. J CI Insight, 2020, 5(15): e140711. [本文引用:1]
[4] VANDEN BROEK B, VANDER FLIER M, DE GROOT R, et al. Common genetic variants in the complement system and their potential link with disease susceptibility and outcome of invasive bacterial infection[J]. J Innate Immun, 2020, 12(2): 131-141. [本文引用:1]
[5] HUANG H Y, FANG F. Adjustment of complement in adaptive immunity[J]. Chin J Immunol, 2016, 32(4): 600-604, 608. (in Chinese)
黄河玉, 方峰. 补体在适应性免疫中的调节作用[J]. 中国免疫学杂志, 2016, 32(4): 600-604, 608. [本文引用:1]
[6] 中华人民共和国国家卫生健康委员会办公厅, 国家中医药管理局办公室. 新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)[J]. 中国医药, 2020, 15(10): 1494-1499. [本文引用:1]
[7] GERHARDS C, THIAUCOURT M, KITTEL M, et al. Longitudinal assessment of anti-SARS-CoV-2 antibody dynamics and clinical features following convalescence from a COVID-19 infection[J]. Int J Infect Dis, 2021, 107: 221-227. [本文引用:1]
[8] CHEN M, HAN J Y, ZHANG D R, et al. Clinical characteristics and antibody analysis of COVID-19 patients after SARS-CoV-2vaccination(Vero cells) administration[J]. China Trop Med, 2021, 21(10): 985-989. (in Chinese)
陈沐, 韩俊彦, 张德荣, 等. 接种新型冠状病毒灭活疫苗(Vero细胞)后感染COVID-19病例的临床特征及抗体情况[J]. 中国热带医学, 2021, 21(10): 985-989. [本文引用:1]
[9] ZHAO Y, ZENG W R, YU F A, et al. Retrospective analysis of the predictive value of immunoglobulin and complement combined leukocyte levels on the outcome of severe COVID-19[J]. Chin J Exp Clin Virol, 2021, 35(1): 1-6. (in Chinese)
赵勇, 曾玮荣, 余福安, 等. 回顾分析免疫球蛋白和补体联合白细胞水平对重症COVID-19转归的预测价值[J]. 中华实验和临床病毒学杂志, 2021, 35(1): 1-6. [本文引用:2]
[10] TANG S Y, LIU G S, DU G Y, et al. Clinical application value of complement C1q determination in COVID-19[J]. J Hubei MinzuUniv Med Ed, 2020, 37(4): 33-36. (in Chinese)
唐生尧, 刘国生, 杜桂艳, 等. 补体C1q测定在新冠肺炎中的临床应用价值[J]. 湖北民族大学学报(医学版), 2020, 37(4): 33-36. [本文引用:1]
[11] WANG D, ZHAI J X, LIU D W. Serum folate levels in schizophrenia: a meta-analysis[J]. Psychiatry Res, 2016, 235: 83-89. [本文引用:1]
[12] YU L, HU Y T, MAO S, et al. Analysis of multiple inflammatory immune indexes in 272 COVID-19 patients[J]. Lab Med Clin, 2021, 18(2): 172-175. (in Chinese)
余磊, 胡友涛, 毛仕, 等. 272例新型冠状病毒肺炎患者多项炎性免疫指标分析[J]. 检验医学与临床, 2021, 18(2): 172-175. [本文引用:1]
[13] WU H N, PENG M. Advances in research on CD4 + T, CD8 + T lymphocytes in COVID-19[J]. J Tian jin Med Univ, 2021, 27(6): 658-660, 664. (in Chinese)
吴荷宁, 彭民. CD4+T、CD8+T淋巴细胞在新型冠状病毒肺炎中的研究进展[J]. 天津医科大学学报, 2021, 27(6): 658-660, 664. [本文引用:1]
[14] 滕海风, 袁晓燕, 周业建, 等. 影响普通型COVID-19患者病毒核酸转阴时间的因素[J]. 医学检验与临床, 2021, 32(6): 27-29, 59. [本文引用:1]
[15] CHEN X F, SUN T, YU J J, et al. An analysis of factors associated with prolonged time of viral RNA turning negative in 148 patients with COVID-19[J]. Jiangsu Med J, 2021, 47(5): 479-482, 486. (in Chinese)
陈小凤, 孙涛, 于俊杰, 等. 148例新型冠状病毒肺炎患者病毒核酸追踪及转阴时间延长影响因素分析[J]. 江苏医药, 2021, 47(5): 479-482, 486. [本文引用:1]
[16] TAKAHASHI K, ISHIKANE M, UJIIE M, et al. Duration of infectious virus shedding by SARS-CoV-2 Omicronvariant-infected vaccinees[J]. Emerg Infect Dis, 2022, 28(5): 998-1001. [本文引用:1]