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Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2022.12.05
Permissions
乙型肝炎病毒表面抗原和抗体双阳性患者外周血T淋巴细胞亚群分布
陈丹1, 王秋波1,*, 沈丹丹2
1.苏州大学附属无锡九院（无锡市第九人民医院）,江苏 无锡 214121
2.上海市第十人民医院,上海 200072
*通信作者：王秋波,E-mail: wangqiubo2020@suda.edu.cn

作者简介： 陈丹（1991—）,女,硕士,主管技师,研究方向：临床生化免疫。

收稿日期: 2022-10-16
基金资助: 国家重点研发计划“国家质量基础的共性技术研究与应用”重点专项子课题（No. 2019YFF0216502）
摘要

目的 观察乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）和表面抗体（HBsAb）双阳性患者外周血T淋巴细胞亚群分布。方法 以2014—2020年上海市第十人民医院和无锡市第九人民医院收治36例HBsAg和HBsAb双阳性患者为实验组,以同期无锡市第九人民医院40例HBsAg阳性、HBsAb阴性患者作为对照组。采用流式细胞术检测并比较实验组和对照组患者外周血CD3+、CD4+、CD8+ T细胞比例,采用Pearson相关分析评价患者外周血T细胞比例及血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）水平与血清HBsAb水平间的相关性。结果 实验组和对照组患者中位年龄、性别构成、ALT及AST水平、HBV DNA载量> 103 copies/mL患者比例、HBV E抗原（HBeAg）阳性率、HBV E抗体（HBeAb）阳性率、HBV核心抗体（HBcAb）阳性率差异均无统计学意义（ P>0.05）。实验组和对照组患者外周血CD3+[（71.83±1.50）% vs （72.75±1.47）%; t=0.66, P>0.05]、CD4+[（36.81±1.53）% vs （39.88±1.57）%; t=1.43, P>0.05]、CD8+ [（33.17±2.04）% vs （32.40±1.75）%; t=0.77, P>0.05] T细胞比例差异均无统计学意义。Pearson相关分析显示,HBsAg、HBsAb双阳性患者血清HBsAb含量与外周血CD3+（ r=0.026, P=0.65）、CD4+（ r=‒0.08, P=0.16）、CD8+ （ r=0.09, P=0.24）、CD4+/CD8+ T细胞比值（ r=‒0.005, P=0.35）及ALT（ r=0.04, P=0.56）、AST水平（ r=0.002, P=0.69）T细胞比例均无显著相关性。结论 HBsAg、HBsAb双阳性患者与HBsAg阳性、HBsAb阴性患者外周血CD3+、CD4+、CD8+ T细胞亚群比例均无显著差异。

关键词: 乙型肝炎病毒; 慢性乙型肝炎; 乙型肝炎病毒表面抗原; 乙型肝炎病毒表面抗体; 外周血T细胞
中图分类号:R512.6+2 文献标志码:A 文章编号:1009-9727(2022)12-1130-05
Detection of peripheral blood T lymphocyte subpopulations among patients positive for both hepatitis B virus surface antigen and surface antibody
CHEN Dan1, WANG Qiu-bo1,*, SHEN Dan-dan2
1. Wuxi 9th Affiliated Hospital of Soochow University (Wuxi 9th People’s Hospital), Wuxi, Jiangsu 214121, China
2. Shanghai Tenth People’s Hospital, Shanghai 200072, China
Corresponding author: WANG Qiu-bo, E-mail: wangqiubo2020@suda.edu.cn
Abstract

Objective To investigate the frequency of peripheral blood T cells among patients positive for both hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) and surface antibody (HBsAb).Methods Thirty six patients with co-existence of HBsAg and HBsAb diagnosed were enrolled as the experimental group, who were admitted by Shanghai tenth people’s hospital and Wuxi 9th people’s hospital from 2014 to 2020. while 40 patients tested positive for HBsAg and negative for HBsAb served as controls, who were admitted by Wuxi 9th people’s hospital. Flow cytometry was used to detect and compare the proportions of peripheral blood CD3+, CD4+ and CD8+ T cells between the experimental and control groups. In addition, the associations of serum HBsAb level with peripheral blood T cell proportions, serum alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels were examined among chronic hepatitis B patients with co-existence of HBsAg and HBsAb using Pearson correlation analysis.Results The median age, gender distribution, mean ALT and AST concentrations, proportion of HBV DNA viral load>103copies/mL, seroprevalence of HBV E antigen (HBeAg), seroprevalence of HBV E antibody (HBeAb), seroprevalence of HBV core antibody (HBcAb) were comparable between the experimental and control groups, and there were no significant difference in them ( P>0.05). There were no significant difference between the experimental and control groups in terms of CD3+ T cell proportion [(71.83±1.50)% vs (72.75±1.47)%; t=0.66, P>0.05], CD4+ T cell proportion [(36.81±1.53)% vs (39.88±1.57)%; t=1.43, P>0.05] and CD8+ T cell proportion [(33.17±2.04)% vs (32.40±1.75)%; t=0.77, P>0.05]. Pearson correlation analysis revealed that the serum HBsAb level did not significantly correlate with peripheral blood CD3+ ( r=0.026, P=0.65), CD4+ ( r=‒0.08, P=0.16) and CD8+ T cell proportions ( r=0.09, P=0.24), CD4+/CD8+ T proportion ( r=‒0.005, P=0.35), serum ALT ( r=0.04, P=0.56) and AST levels ( r=0.002, P=0.69) among chronic hepatitis B patients with co-existence of HBsAg and HBsAb.Conclusions There are no significant differences between HBsAg+/HBsAb+ and HBsAg+/HBsAb- CHB patients in terms of peripheral blood CD3+, CD4+ and CD8+ T cell proportions.

Keyword: Hepatitis B virus; chronic hepatitis B; hepatitis B virus surface antigen; hepatitis B virus surface antibody; peripheral blood T cell

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染可导致肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝癌等严重肝脏疾病, 是全球重要的公共卫生问题之一, 严重危害人类健康[1]。2019年, 全球共有2.96亿慢性HBV感染者, 当年新增150万感染者, 全年约有82万人死于慢性HBV感染[2]。我国是全球HBV感染疾病负担最重的国家, 目前有HBV携带者8 600万例, 慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）患者2 800万例[3]。随着乙型肝炎疫苗广泛接种和抗病毒药物的有效应用, 世界卫生组织（World Health Organization, WHO）把在2030年消除病毒性肝炎作为一种全球公共卫生问题目标[4]。

HBV表面抗体（HBV surface antibody, HBsAb）是HBV被宿主清除的保护性标志物[5]。因此, 一般认为HBV表面抗原（HBV surface antigen, HBsAg）和HBsAb无法共存。但自1976年首次报道HBsAg和HBsAb共存以来[6], 陆续有HBsAg和HBsAb双阳性的病例报道[7, 8, 9, 10]。HBsAg和HBsAb共存的确切机制目前仍不清楚, 但可能与HBV S基因突变导致免疫逃逸、HBV亚型双重感染等因素有关[11, 12, 13]。既往研究发现, HBsAg和HBsAb双阳性患者可发生在各个年龄阶段, 以低复制期患者比例最高[14]。但有关HBsAg和HBsAb双阳性患者免疫状态的研究尚少见报道[8]。本研究采用流式细胞术检测HBsAg和HBsAb双阳性CHB患者外周血CD3+、CD4+、CD8+ T细胞等淋巴细胞亚群分布, 从而为探究HBsAg和HBsAb共存的免疫学机制提供参考依据。

1 对象与方法
1.1 研究对象

以2014— 2017年经上海市第十人民医院检验科和2018— 2020年无锡市第九人民医院检验科诊断为HBsAg和HBsAb双阳性CHB患者36例患者为实验组。纳入标准：（1）HBsAg COI> 1; （2）HBsAb> 10 IU/L。排除标准：（1）甲型肝炎病毒（hepatitis A virus, HAV）、风疹病毒等其他病毒感染者; （2）正在使用抗病毒药物或免疫调节剂者; （3）失代偿期肝硬化或肝细胞癌确诊者; （4）既往有自身免疫性肝脏疾病史、嗜酒史及肝毒性药物使用史者; （5）有肿瘤病史, 目前接受放化疗治疗的患者。以在无锡市第九人民医院检验科诊断的40例HBsAg阳性、HBsAb阴性CHB患者作为对照组。本研究经无锡市第九人民医院伦理委员会批准通过（伦理号：KT2020029）, 研究对象均知情并同意发表研究数据。

1.2 仪器与试剂

抗CD3/CD8/CD45/CD4抗体、抗CD3/CD16+ CD56/CD45/CD19抗体检测试剂盒、红细胞裂解液（10× ）、FACSCanto Ⅱ 流式细胞仪及流式离心管均购自美国BD公司。旋涡混合器购自上海医科大学仪器厂; 移液器为德国Eppendorf公司产品; 移液枪头由美国Axygen公司提供; 去离子水由生工生物工程（上海）股份有限公司提供。

1.3 血液生化检测

清晨收集研究对象空腹静脉血, 采用贝克曼生化分析仪检测血清谷丙转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）水平, 采用半定量电化学发光法检测患者HBsAg、HBsAb、HBV E抗原（HBeAg）、HBV E抗体（HBeAb）、HBV核心抗体（HBcAb）, 采用ABI 7500荧光定量PCR仪进行HBV DNA载量的定量检测。

1.4 免疫细胞及其亚群比例检测

清晨从肘正中静脉抽取患者空腹全血2 mL于EDTA抗凝真空管中, 轻轻颠倒混匀20次, 备用。将20 μ L 抗CD3/CD8/CD45/CD4试剂加至流式离心管底部, 将20 μ L抗CD3/CD16+ CD56/CD45/CD19试剂加至另一流式离心管底部。于两管底部各加入充分混匀的全血50 μ L, 轻轻混匀震荡, 在室温环境（20~25 ℃）下避光孵育15 min。向各管中添加450 μ L BD MultitestIMK试剂盒溶血素, 免受直射光照射, 再次轻轻混匀。采用FACSCanto II流式细胞仪检测患者外周血CD3+、CD4+、CD8+ T细胞比例。

1.5 统计学分析

采用 GraphPad Prism 7软件进行统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov法进行正态性检验, 对于正态分布且方差齐的两组计量资料, 采用独立样本t检验进行比较; 对于正态分布但方差不齐的两组计量资料, 采用近似t检验进行比较。若数据中任何一组数据呈偏态分布, 则使用 Mann-Whitney U检验进行数据分析。采用χ 2 检验对实验组不同性别和< 45岁、45~< 60岁、≥ 60岁等3个不同年龄组患者外周血T细胞比例以及实验组、对照组间外周血T细胞比例进行比较。采用Pearson相关分析评价患者外周血CD3+、CD4+、CD8+ T细胞比例及血清ALT、AST水平与血清HBsAb水平间的相关性。P< 0.05为差异有统计学意义 。

2 结果
2.1 研究对象临床特征

实验组36例患者中男性20例、女性16例, 男女性别比为1∶ 0.80; 年龄27~93岁, 中位年龄53岁。对照组40例患者中男性24例、女性16例, 男女性别比为1:0.67; 年龄26~72岁, 中位年龄48岁。实验组和对照组患者性别构成、中位年龄、ALT水平、AST水平、HBV DNA载量> 103copies/mL患者比例、HBeAg阳性率、HBeAb阳性率、HBcAb阳性率差异均无统计学意义（P 均> 0.05）。见表1。

表1 实验组和对照组人口学与临床特征比较 Table 1 Comparison of demographic and clinical characteristics between the experimental and control groups
2.2 实验组外周血淋巴细胞亚群比例

流式细胞术检测发现, 不同性别实验组外周血CD3+（t=0.81, P> 0.05）、CD4+（t=0.77, P> 0.05）、CD8+ T 细胞比例（t=1.25, P> 0.05）差异均无统计学意义, < 45岁、45~< 60岁、≥ 60岁实验组外周血CD3+、CD4+、CD8+T细胞比例差异亦无统计学意义（P> 0.05）。实验组外周血CD3+、CD8+ T 细胞比例有随年龄增加而下降趋势。见表2。

表2 不同性别和年龄组HBsAg、HBsAb双阳性患者外周血CD3+、CD4+、CD8+ T细胞比例比较 ％ Table 2 Comparison of peripheral blood CD3+, CD4+ and CD8+ T cell proportions among patients positive for HBsAg and HBsAb by gender and age groups ％
2.3 实验组外周血CD3+、CD4+、CD8+ T细胞比例及ALT、AST与HBsAb相关性

实验组血清HBsAb和HBsAg水平中位数分别为61.23 IU/L和1285.58 S/N。Pearson相关分析显示, 实验组血清HBsAb水平与外周血CD3+（r=0.026, P=0.65）、CD4+（r=‒0.08, P=0.16）、CD8+ （r=0.09, P=0.24）T细胞比例、CD4+/CD8+ T细胞比值（r=‒0.005, P=0.35）及ALT（r=0.04, P=0.56）、AST水平（r=0.002, P=0.69）间均无显著相关性。

2.4 实验组和对照组外周血淋巴细胞比例比较

实验组和对照组患者外周血CD3+（t=0.66, P> 0.05）、CD4+（t=1.43, P> 0.05）、CD8+T细胞比例 （t=0.77, P> 0.05）差异均无统计学意义。见表3。

表3 实验组和对照组外周血CD3+、CD4+、CD8+ T细胞比例比较 ％ Table 3 Comparison of peripheral blood CD3+, CD4+ and CD8+ T cell proportions between the experimental and control groups ％
3 讨论

多数情况下, 宿主感染HBV后可通过天然及适应性免疫反应清除病毒感染[15]。获得性免疫包括抗原递呈细胞（antigen presenting cell, APC）、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、B细胞及抗体对HBV的清除作用, Kupffer细胞、树突状细胞等APC在递呈、激活HBV特异性T细胞反应中起着非常重要的作用[16]。APC可以将抗原呈递给CD4+和CD8+ T细胞并释放细胞因子, 这些细胞因子可以促进干扰素产生并刺激CD8+ T细胞增殖, 从而更有利于清除病毒[17]。在HBV急性感染中, HBV特异性CD4+ T细胞反应可以在HBV DNA上升期及患者恢复后较长时间内检测到, CD4+ T细胞可通过诱导特异性B细胞和CD8+ T细胞清除病毒[18]。剔除CD8+ T 细胞后, HBV可导致HBV持续感染, 提升特异性CD8+ T 细胞水平对清除HBV发挥着至关重要的作用[19]。

一般认为, HBV感染不足以导致CHB发生, 而与被感染的肝细胞对免疫系统作出的应答反应有关[20]。血液中检测到HBsAg是HBV急性感染的血清学标志, 可在HBV感染后数周内检出; 作为机体免疫系统的一种反应, HBsAb可中和HBV感染性、清除循环HBsAg, 机体可终身携带 [2]。由于HBsAg序列突变导致免疫逃逸等因素的影响, CHB患者可出现HBsAg、HBsAb共存[21], 但不同地区报道的HBsAg、HBsAb双阳性率差异较大[10, 12, 22, 23, 24]。此外, HBsAg、HBsAb双阳性CHB患者可能发生肝炎活动及疾病进展[25]。WANG等[26]研究发现, CHB患者HBsAg、HBsAb共存与重度肝纤维化、肝硬化发病率增高有关。PU等[27]研究发现, CHB患者HBsAg、HBsAb共存与不良临床结局显著相关。但有关HBsAg和HBsAb双阳性患者免疫状态的研究尚少见报道[8]。

既往研究表明, 人体免疫系统为降低免疫应答效应阶段对自身的破坏作用会进行自身免疫调节, 尤其是淋巴细胞亚群比例变化[28]。CD4+和CD8+ T淋巴细胞亚群比例已广泛用于临床各类免疫相关疾病诊断以及有效判断机体免疫状态, 不同淋巴细胞亚群数量、比例和功能异常往往导致机体免疫系统出现紊乱, 从而出现一系列病理变化[29, 30, 31]。本研究采用流式细胞术检测HBsAg和HBsAb双阳性CHB患者外周血CD3+、CD4+、CD8+ T 细胞等淋巴细胞亚群分布, 发现患者CD3+、CD4+、CD8+ T 细胞比例无性别、年龄分布差异, 与朱锦宏等[12]、崔洁等[32]研究结果一致。但HBsAg和HBsAb双阳性CHB患者外周血CD3+、CD8+ T 细胞比例有随年龄增加而下降的趋势, 表明患者免疫状态有下降趋势。Pearson相关分析表明, HBsAg、HBsAb双阳性患者血清HBsAb含量与外周血CD3+、CD4+、CD8+ T细胞比例、CD4+/CD8+ T细胞比值及ALT、AST水平间均无显著相关性。实验组患者CD3+ T和CD4+ T淋巴细胞比例低于对照组, 表明HBsAg、HBsAb双阳性CHB患者免疫功能低下, 可能与CD4+ T细胞降低导致免疫细胞增殖分化能力下降有关; 而实验组患者CD8+ T细胞比例高于对照组, 表明HBsAg、HBsAb双阳性CHB患者机体免疫攻击能力加强。

目前有关HBsAg、HBsAb共存的确切机制尚未阐明, 可能与HBV S基因突变有关[11]。朱锦宏等[12]研究发现, HBsAg与HBsAb共存患者可能出现HBV基因基本核心启动子nt1762A→ T和nt1764G→ A。陈晓宇[13]研究发现, HBsAg与HBsAb共存表明患者机体可能已具备完全清除HBV DNA的信号。此外, HBsAg、HBsAb共存可能导致重度肝纤维化、肝硬化疾病进展[26]。因此, 建议尽早对这部分患者进行肝纤维化相关检测并积极予以抗病毒治疗, 以预防肝纤维化进展及改善疾病预后。

本研究存在如下不足：① 本研究纳入的样本量较小, 需要更大样本量进行进一步研究。② 本研究仅检测了实验组和对照组患者外周血CD3+、CD4+、CD8+ T细胞亚群比例, 未分析这些患者HBV基因型及HBsAg、HBsAb双阳性CHB患者临床表现、并发症及与乙肝病情进展的关系。③ 本研究仅对患者外周血淋巴细胞亚群比例进行比较分析, 而针对这部分患者外周血淋巴细胞功能、外周血淋巴细胞频数和肝脏内淋巴细胞频数比较则有待于进一步研究。④后续研究可对HBsAg、HBsAb双阳性CHB患者进行基因突变检测, 为HBV突变株提供基础的流行病学数据。

综上所述, 本研究对HBsAg、HBsAb双阳性CHB患者的外周血淋巴细胞比例进行检测分析, 发现患者CD3+、CD4+、CD8+ T细胞亚群比例在年龄、性别上差异无统计学意义, HBsAg、HBsAb双阳性CHB患者与HBsAg阳性、HBsAb阴性患者外周血CD3+、CD4+、CD8+ T细胞亚群比例差异亦均无统计学意义。本研究结果可望为HBsAg、HBsAb双阳性CHB患者治疗和免疫监控提供新思路, 为这部分患者制定治疗策略提供参考依据。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

编辑：朱学义 王佳燕

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