引用本文
周祥, 蔡建新, 王飞. 外周血共刺激分子CD80、CD86表达与重症手足口病患儿治疗效果的关系[J]. 中国热带医学, 2022,22(12): 1160-1165.
ZHOU Xiang, CAI Jian-xin, WANG Fei. Relationship between the expression of peripheral blood stimulating molecules CD80, CD86 and the therapeutic effects of children with severe hand, foot, and mouth disease[J]. China Tropical Medicine, 2022,22(12): 1160-1165.  
Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2022.12.10
Permissions
外周血共刺激分子CD80、CD86表达与重症手足口病患儿治疗效果的关系
周祥1, 蔡建新2, 王飞3,*
1.武汉市中医医院检验科,湖北 武汉 430000
2.武汉市中医医院儿科,湖北 武汉 430000
3.青岛市中心医院检验科,山东 青岛 266200
∗通信作者：王飞,E-mail: 13869810333@163.com

作者简介：周祥（1983—）,男,本科,初级技师,研究方向：免疫学与分子生物学。

收稿日期: 2022-04-13
基金资助: 湖北省卫生健康委中医药科研项目（No.ZY2021Z008）
摘要

目的 观察重症手足口病（hand, foot, and mouth disease, HFMD）患儿外周血共刺激分子CD80、CD86的表达情况,并分析二者与患儿治疗效果的关系。方法 回顾性收集2017年3月—2021年3月武汉市中医医院收治的252例重症HFMD患儿的临床资料,患儿均进行规范化治疗并评估治疗效果。记录患儿基线资料及实验室相关指标检测结果,采用流式细胞仪检测外周血CD80、CD86细胞阳性率。采用Logistic回归分析上述指标与患儿治疗效果的关系;绘制受试者工作特征曲线（receiver operating curve, ROC）评估上述指标预测患儿治疗效果的价值。结果 经规范化治疗后,48例患儿治疗无效,204例患儿治疗有效;患儿血清CD80 [（2.28±0.84）% vs （2.12±0.33 ）%]、CD86 [（3.35±0.96）% vs （2.23±0.41）%]水平较入院时均下降,差异有统计学意义（ t=2.851、16.991, P<0.05）。治疗无效组患儿入院时血乳酸、血清C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）、CD80、CD86水平均高于治疗有效组,差异有统计学意义（ P<0.05）。Logistic回归分析显示,入院时血清CRP（ OR=10.929）、MMP-9（ OR=1.926）、CD80（ OR=3.943）、CD86（ OR=1.947）过表达可能是患儿治疗无效的风险因子（ P<0.05）;模型拟合优度检验结果显示,拟合优度较高（ χ2=6.245, P=0.620）;模型共线性结果显示,各自变量的方差膨胀因子（variance inflation factors, VIF）值均<2,各主要指标之间不存在共线性;模型个体独立性检验结果显示,D-W=0.279,各主要指标之间相互独立性较差。ROC曲线分析显示：入院时血清CD80预测患儿治疗效果的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.762,cut-off值为2.390%,特异度、灵敏度、约登指数分别为0.598、0792、0.390;CD86预测的AUC为0.739,cut-off值为3.280%,特异度、灵敏度、约登指数分别为0.510、0.896、0.406;联合预测的AUC为0.823,特异度、灵敏度、约登指数分别为0.696、0.833、0.529。结论 外周血共刺激分子CD80、CD86参与HFMD病情进展,二者过表达可能提示重症HFMD患儿治疗无效高风险,早期动态监测血清CD80、CD86表达对患儿治疗效果具有一定的预测价值。

关键词: 重症手足口病; 共刺激分子; CD80细胞; CD86细胞; 治疗效果
中图分类号:R511 文献标志码:A 文章编号:1009-9727(2022)12-1160-06
Relationship between the expression of peripheral blood stimulating molecules CD80, CD86 and the therapeutic effects of children with severe hand, foot, and mouth disease
ZHOU Xiang1, CAI Jian-xin2, WANG Fei3,*
1.Department of Clinical Laboratory, Wuhan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Wuhan, Hubei 430000, China
2. Department of Pediatrics, Wuhan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Wuhan, Hubei 430000, China
3.Department of Clinical Laboratory, Qingdao Central Hospital, Qingdao, Shandong 266200, China
Corresponding author: WANG Fei, E-mail: 13869810333@163.com
Abstract
Objective To observe the expression of peripheral blood stimulating molecules CD80 and CD86 in children with severe hand, foot, and mouth disease (HFMD), and to analyze the relationship between them and the therapeutic effects of children.Methods The clinical data of 252 children with severe HFMD treated in Wuhan Hospital of Traditional Chinese Medicine from March 2017 to March 2021 were collected retrospectively. All children were treated with standardized treatment and the therapeutic effects was evaluated. The baseline data and laboratory test results of children were recorded, and the positive rates of CD80 and CD86 cells in peripheral blood were detected by flow cytometry. Logistic regression was used to analyze the relationship between the above indexes and the therapeutic effects of children. The receiver operating curve (ROC) was drawn to evaluate the value of the above indicators in predicting the therapeutic effects of children.Results After standardized treatment, 48 children were ineffective, and 204 children were effective; the levels of serum CD80 [(2.28±0.84)% vs (2.12±0.33 )%] and CD86 [(3.35±0.96)% vs (2.23±0.41)%] in children were significantly lower than those at admission ( t=2.851, 16.991; P<0.05). The levels of blood lactic acid, serum C-reactive protein (CRP), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), CD80 and CD86 at admission in the ineffective group were significantly higher than those of the effective group ( P<0.05). Logistic regression analysis showed that the overexpression of serum CRP ( OR=10.929), MMP-9 ( OR=1.926), CD80 ( OR=3.943) and CD86 ( OR=1.947) at admission might be the risk factors of ineffective (all P<0.05). The results of the goodness of fit test for the model showed that, the goodness of fit was high ( χ2=6.245, P=0.620); the model collinearity results showed that the variance inflation factors (VIF) values of each variable were <2, and there was no collinearity among the main indicators; the results of the individual independence test for the model showed that Durbin-Watson statistics (D-W)=0.279 and there was poor mutual independence among main indicators. ROC curve analysis showed that the area under the curve(AUC) of serum CD80 at admission in predicting the therapeutic effects of children was 0.762, the cut-off value was 2.390%, and the specificity, sensitivity and Youden index were 0.598, 0792 and 0.390 respectively; the AUC predicted by CD86 was 0.739, the cut-off value was 3.280%, and the specificity, sensitivity and Youden index were 0.510, 0.896 and 0.406 respectively; the AUC by combined prediction was 0.823, and the specificity, sensitivity and Youden index were 0.696, 0.833 and 0.529 respectively.Conclusions Peripheral blood stimulating molecules CD80 and CD86 are involved in the progression of HFMD. Their overexpression may suggest a high risk of treatment ineffectiveness in children with severe HFMD. Early dynamic monitoring of the expression of serum CD80 and CD86 has a certain predictive value for the therapeutic effect of children.
Keyword: Severe hand; foot; and mouth disease; stimulating molecules; CD80 cells; CD86 cells; therapeutic effects

手足口病（hand, foot, and mouth disease, HFMD）多发于5岁以下儿童, 多数HFMD患儿在经对症干预及规范治疗后可治愈, 但因HFMD病情发展迅速, 仍有部分患儿经规范治疗后仍遗留后遗症, 治疗效果不佳[1, 2]。有研究显示, 重症HFMD患儿外周血炎症因子常存在异常表达, 炎症因子在HFMD发生及发展中起到重要作用[3]。C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）是一种急性蛋白, 一旦机体发生炎性反应, CRP水平迅速升高, 现已被认为是评估HFMD患儿预后的重要标志物[4, 5]。但CRP容易受到其他因素影响, 如合并肾炎、肝炎等, 指标稳定性欠佳。CD80、CD86是重要共刺激分子, 可增强抗原递呈细胞功能, 参与炎症反应, 据报道, CD80、CD86在HFMD发病中起到重要作用[6]。但关于CD80、CD86与重症HFMD患儿治疗效果的关系尚未明确, 若能证实CD80、CD86与重症HFMD患儿治疗效果有关, 或可为改善重症HFMD患儿预后提供参考。基于此, 本研究回顾性收集2017年3月— 2021年3月医院收治的252例重症HFMD患儿的临床资料, 主要观察外周血共刺激分子CD80、CD86在重症HFMD患儿中表达情况, 并分析二者与患儿治疗效果的关系。

1 资料与方法
1.1 一般资料

回顾性收集2017年3月— 2021年3月武汉市中医医院收治的252例重症HFMD患儿的临床资料, 本研究设计及相关内容均通过医院伦理审查。252例患儿中, 男130例, 女122例; 年龄1~7岁, 平均（3.85± 0.91）岁; 入院时小儿危重评分（pediatric critical illness score, PCIS）[7]65~81分, 平均（75.54± 2.07）分; 病程≤ 4 d有155例, > 4 d有97例。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 ①HFMD符合《实用小儿手足口病诊疗指南》[8]中相关诊断标准, 患儿为重症HFMD：患儿出现精神差、嗜睡、谵妄等神经系统表现, 伴呼吸困难、咳嗽、口唇发绀、面色苍灰、四肢发凉等呼吸或循环系统表现等; ②患儿均在本院完成规范治疗, 疗程2~5 d; ③患儿病历资料完整, 资料中包含本次研究所需内容。

1.2.2 排除标准 ①合并丘疹性荨麻疹、风疹、水痘等疾病者; ②合并湿疹、皮肌炎等自身免疫性疾病者; ③伴白血病、脑肿瘤等恶性肿瘤者; ④合并过敏性紫癜、系统性红斑狼疮等影响CD80、CD86水平疾病者。

1.3 方法

1.3.1 治疗效果评估 参照《手足口病诊疗指南（2018年版）》[9]中标准对患儿进行规范化治疗并评估治疗效果; 治疗效果评估, 显效：用药48 h患儿体温恢复正常, 精神症状消失, 疱疹消失, 食量增加; 有效：用药72 h患儿体温有所下降, 疱疹有所消退, 精神状态良好, 可进食; 无效：用药72 h患儿仍处于高烧状态, 疱疹无改善甚至加重。将治疗显效、有效患儿纳入有效组, 将治疗无效或病死患儿纳入无效组。

1.3.2 实验室指标收集 收集患儿病历资料及研究所需实验室相关指标, 包括CD80、CD86细胞阳性率及血清基质金属蛋白酶-9（matrix metalloprotein-9, MMP-9）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、血乳酸水平。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0软件处理数据, 计数资料以%和n表示, 组间比较采用χ 2检验; 全部计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验, 符合正态分布的计量资料采用x± s表示, 组间比采用独立样本t检验, 组内比采用配对样本t检验; 采用Logistic回归分析检验各指标与患儿治疗效果的关系; 绘制受试者工作特征曲线（ROC）, 并计算曲线下面积（AUC）值检验血清CD80、CD86预测患儿治疗效果的价值, AUC值> 0.90提示预测性能高, 0.71~0.90提示有一定预测性能, 0.5~0.7提示预测性能差; 以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 患儿治疗前后CD80、CD86水平比较

经规范化治疗后, 48例患儿治疗无效, 204例患儿治疗有效; 患儿血清CD80、CD86水平较入院时均下降, 差异有统计学意义（P< 0.05）。见表1。

表1 患儿治疗前后CD80、CD86水平比较 $\bar{x}$s Table 1 Comparison of CD80 and CD86 levels before and after treatment $\bar{x}$s
2.2 不同治疗效果患儿基线资料及实验室指标比较

两组患儿基线资料比较差异无统计学意义（P> 0.05）; 治疗无效组患儿入院时CRP、MMP-9、CD80、CD86水平均高于有效组, 差异有统计学意义（P< 0.05）。见表2。

表2 不同治疗效果患儿基线资料及实验室指标比较 Table 2 Comparison of baseline data and laboratory indexes of children with different therapeutic effects
2.3 各指标与重症HFMD患儿治疗效果关系的Logistic回归分析

将重症HFMD患儿治疗效果作为因变量（1=无效, 0=有效）, 将表2中比较有差异的变量纳入作为自变量（CRP、MMP-9、CD80、CD86）, 同时将P放宽至0.2, 纳入符合要求的自变量（血乳酸）, 建立多元回归模型。Logistic回归分析结果显示：入院时血清CRP、MMP-9、CD80、CD86表达与重症HFMD患儿治疗效果有关, 血清CRP、MMP-9、CD80、CD86过表达可能是患儿治疗无效的风险因子（OR> 1, P< 0.05）; 血乳酸过表达不是患儿治疗无效的风险因子（P> 0.05）; 模型拟合优度检验结果显示, 拟合优度较高（χ 2=6.245, P=0.620）; 共线性结果显示, 各自变量的方差膨胀因子（variance inflation factors, VIF）值均< 2, 各主要指标之间不存在共线性; 个体独立性检验结果显示, D-W=0.279, 各主要指标之间相互独立性较差。见表3。

表3 各指标与重症HFMD患儿治疗效果关系的回归分析结果 Table 3 Regression analysis results of relationship between indexes and therapeutic effects of children with severe HFMD
2.4 入院时血清CD80、CD86预测重症HFMD患儿治疗效果的价值

将重症HFMD患儿治疗效果作为状态变量（1=治疗无效, 0=治疗有效）, 并将血清CD80、CD86水平作为检验变量, 绘制ROC曲线图, 结果显示, 入院时血清CD80、CD86的cut-off值分别取2.480%、3.580%时, 提示重症HFMD患儿治疗无效高风险, 且血清CD80、CD86单独及联合检测预测重症HFMD患儿治疗效果的AUC分别为0.762、0.739、0.823, 均有一定预测价值, 且以联合预测价值最佳。见表4。

表4 入院时血清CD80、CD86预测重症HFMD患儿治疗效果的价值 Table 4 The values of serum CD80 and CD86 at admission in predicting therapeutic effects of children with severe HFMD
3 讨论

目前, HFMD尚无特效治疗措施, 抗病毒治疗是重要手段之一, 但部分患儿经规范化治疗后效果仍不佳[10]。徐淑萍等[11]研究报道, 48例重症HFMD患儿经常规治疗后, 有10例患儿治疗无效, 治疗无效率为20.83%。本研究中, 252例重症HFMD患儿经规范化治疗后, 有48例患儿治疗无效, 占19.05%, 与上述研究结果相似。表明重症HFMD患儿治疗无效的风险仍较高, 寻求可早期预测患儿治疗效果的血清标志物至关重要。

炎症在HFMD发生及发展中发挥重要作用, CRP属于非特异性急性时相反应蛋白, 正常情况下, 机体内CRP含量低, 一旦发生炎症反应, CRP迅速升高, 与炎症反应程度存在一定关系[12, 13]。有研究显示, 血清CRP在HFMD患儿中水平显著升高, 有助于判断患儿病情程度及治疗效果, 被广泛用于评估HFMD患儿预后[14]。本研究发现, 治疗无效组患儿血清CRP水平高于治疗有效组, 且经Logistic回归分析发现, 血清CRP过表达与重症HFMD患儿治疗效果有关, 与上述研究结果一致。但血清CRP容易受到全身其他炎症疾病的影响, 指标稳定性欠佳, 因此本研究未将其纳入作为主要观察指标。MMP-9可降解除多糖外的细胞外基质成分, 重症HFMD的发展需经过降解基底膜过程, 因此, MMP-9在HFMD发生发展中发挥一定作用[15]。本研究发现, 治疗无效组患儿血清MMP-9水平高于治疗有效组, 经回归分析发现, 血清MMP-9过表达与重症HFMD患儿治疗效果有关, 提示MMP-9过表达可能是重症HFMD患儿治疗无效的风险因子。但MMP-9可能受年龄、病程等因素影响, 与重症HFMD患儿治疗效果的关系并不十分显著。另有研究表明, HFMD容易并发脑干脑炎、脑出血、心力衰竭等并发症, 而上述并发症引起的呼吸、循环衰竭是导致HFMD患儿预后不良的重要原因[16]。血乳酸是糖代谢的中间产物, 可反映机体组织缺氧状态, 血乳酸水平与HFMD患儿病情严重程度有关, 血乳酸水平越高, 机体缺氧状态越严重, 患儿呼吸、循环衰竭发生的风险越大, 预后不良风险就越大[17]。本研究发现, 治疗无效组患儿血乳酸水平高于治疗有效组。但经Logistic回归分析发现, 血乳酸过表达不是重症HFMD患儿治疗无效的风险因子, 分析认为可能与血乳酸水平受运动、脱水等其他因素影响较大, 会在一定程度上影响血乳酸水平检测准确性有关。

HFMD患儿体液免疫及细胞免疫均有不同程度变化, 肠病毒71型感染患儿外周血中发现肠道病毒71型抗体, 证实该病毒可能导致患儿自身免疫反应[18]。CD80、CD86均属于免疫球蛋白超家族, 是两个重要共刺激分子, 可引起强烈自身免疫反应[19]。CD80可诱导Th0细胞分化至Th2细胞, 而CD86不仅可诱导Th1细胞分化, 还参与Th2细胞分化, 进而增强炎症反应[20]。有研究表明, CD80、CD86表达异常升高可提高树突状细胞抗原递呈功能, 激活静息状态的T细胞, 增加辅助性T细胞数量, 进而启动自身免疫反应[21]。而炎症及免疫均在HFMD发生发展中起到一定作用, 因此推测血清CD80、CD86表达可能与HFMD治疗效果存在一定关系。本研究结果显示, 重症HFMD患儿治疗后的血清CD80、CD86水平较入院时均下降。说明经规范化治疗后, HFMD患儿血清CD80、CD86水平有所改善, 这可能与治疗过程中患儿接受抗炎、增强免疫等治疗措施有关。本研究还发现, 治疗无效组患儿血清CD80、CD86水平高于治疗有效组, 入院时血清CD80、CD86过表达可能是重症HFMD患儿治疗无效的风险因子。提示血清CD80、CD86过表达与重症HFMD患儿治疗效果有关。分析认为CD80、CD86可通过诱导细胞分化, 增强机体抗原导致的炎症反应, 其表达升高后, 树突状细胞递呈抗原作用增强, 进而增加混合淋巴细胞反应, 增加T细胞数量, 成熟的树突状细胞发挥递呈抗原作用, 诱导初次免疫应答[22, 23]。而HFMD发展与炎症及免疫应答有关, 进而出现CD80、CD86过表达与重症HFMD患儿治疗效果有关的结果。绘制ROC曲线发现, 入院时血清CD80、CD86单独及联合检测预测重症HFMD患儿治疗效果均有一定价值, 且当二者Cut-off值分别取2.390%、3.280%时, 可获得最佳预测价值。提示早期监测患儿血清CD80、CD86表达对预测重症HFMD患儿治疗效果具有一定价值。未来可考虑早期动态监测CD80、CD86表达, 若发现二者表达异常升高, 可采取抗炎、增强免疫等措施, 以提高治疗效果。但本研究未对外周血CD80、CD86之间的关系进行分析, 关于二者是否会相互作用, 共同参与HFMD发生发展还需日后进一步证实。

综上所述, 外周血共刺激分子CD80、CD86参与HFMD病情进展, 二者过表达可能提示重症HFMD患儿治疗无效高风险, 早期动态监测重症HFMD患儿血清CD80、CD86表达对治疗效果具有一定的预测价值。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

责任编辑：黄艳

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