引用本文
李亭亭, 沈晓文, 许祝平, 张琪, 钱超俊, 瞿洪波. 水痘减毒活疫苗对结核菌素皮肤试验结果的影响分析[J]. 中国热带医学, 2022,22(12): 1165-1168.
LI Ting-ting, SHEN Xiao-wen, XU Zhu-ping, ZHANG Qi, QIAN Chao-jun, QU Hong-bo. Effect of live attenuated varicella vaccine on tuberculin skin test[J]. China Tropical Medicine, 2022,22(12): 1165-1168.  
Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2022.12.11
Permissions
水痘减毒活疫苗对结核菌素皮肤试验结果的影响分析
李亭亭1, 沈晓文1, 许祝平2, 张琪2, 钱超俊1, 瞿洪波*
1.无锡市梁溪区疾病预防控制中心,江苏 无锡 214000
2.无锡市疾病预防控制中心,江苏 无锡 214000
∗通信作者：瞿洪波,E-mail: 1257249874@qq.com

作者简介：李亭亭（1986—）,女,硕士,主管医师,研究方向：结核病防治。

收稿日期: 2022-05-10
摘要

目的 探讨水痘减毒活疫苗对结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test, TST）硬结大小的影响,为今后开展结核菌素皮肤试验提供参考依据。方法 对江苏省无锡市某高中一年级同时发生肺结核和水痘病例班级的学生分别进行TST试验和应急接种水痘疫苗,同时收集该班入学体检时的TST结果,对第0天、第83天和第195天的TST试验硬结大小分别采用独立样本 t检验进行分析,运用回顾性队列研究分析水痘减毒活疫苗对TST试验硬结大小变化的影响。结果 对该班学生第0天、第83天和第195天三次TST试验均参与的45人硬结平均直径分别进行独立样本 t检验分析,第0天未接种水痘疫苗（1.630±2.837）和已种水痘疫苗（5.818±4.530）两组进行比较,硬结平均直径大小之间差异有统计学意义（ t=-3.692, P=0.001）;第83天未接种水痘疫苗（0.001±0.001）和已种水痘疫苗（0.114±0.533）两组进行比较,硬结平均直径大小之间差异无统计学意义（ t=-1.000, P=0.329）;第195天未接种水痘疫苗（1.913±3.774）和已种水痘疫苗（5.023±5.126）两组进行比较,硬结平均直径大小之间差异有统计学意义（ t=-2.309, P=0.026）。回顾性队列研究结果显示接种水痘疫苗后TST试验硬结平均直径发生变化更显著, RR=6.071,95% CI（1.667~22.116）, P<0.05;接种水痘疫苗后,随着时间的推移,第195天TST试验硬结平均直径与第0天未发生明显改变,差异无统计学意义, RR=3.474,95% CI（0.333~36.240）, P>0.05。结论 接种水痘疫苗可能对TST试验结果产生短暂抑制作用。

关键词: 结核菌素试验; 水痘减毒活疫苗; 结核病; 学校
中图分类号:R52 文献标志码:A 文章编号:1009-9727(2022)12-1165-04
Effect of live attenuated varicella vaccine on tuberculin skin test
LI Ting-ting1, SHEN Xiao-wen1, XU Zhu-ping2, ZHANG Qi2, QIAN Chao-jun1, QU Hong-bo1,*
1. Liangxi District Center for Disease Control and Prevention,Wuxi, Jiangsu, 214000, China
2.Wuxi Center for Disease Control and Prevention, Wuxi, Jiangsu 214000, China
Corresponding author: QU Hong-bo, E-mail:1257249874@qq.com
Abstract

Objective This paper aims to explore the effect of live attenuated varicella vaccine on the sensitivity of tuberculin skin test(TST), and to provide reference for tuberculin skin test in the future.Methods TST and emergency varicella vaccine were administered to students in grade one of a high school in Wuxi, Jiangsu province, who had both TB and varicella cases. Independent-samples t test was used to analyze the mean diameter of induration of TST in day 0, day 83 and day 195. The retrospective cohort study was used to analyze the effect of live attenuated varicella vaccine on TST.Results The mean induration diameter of 45 students who participated in three TST tests on day 0, day 83 and day 195 were analyzed by independent sample t test. On day 0, there was a difference in the mean diameter of TST induration between the unvaccinated and vaccinated groups(1.630±2.837 vs5.818±4.530) ( t=-3.692, P=0.001). On day 83, there was no difference in the mean diameter of TST induration between the two groups(0.001±0.001 vs0.114±0.533) ( t=-1.000, P=0.329). On day 195, there was a difference in the mean diameter of TST induration between the two groups(1.913±3.774 vs 5.023±5.126) ( t=-2.309, P=0.026). Moreover, the retrospective cohort study showed that the mean diameter of TST induration changed more significantly after inoculation with varicella vaccine, RR=6.071, 95% CI (1.667-22.116), P<0.05; After inoculation with varicella vaccine, the mean diameter of TST test did not change significantly from day 0 to day 195 with no statistical significance RR=3.474, 95% CI (0.333-36.240), P>0.05.Conclusions Live attenuated varicella vaccine may temporarily affect the sensitivity of tuberculin skin test.

Keyword: Tuberculin skin test; live attenuated varicella vaccine; tuberculosis; school

结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test, TST）, 是应用于检测受试者是否感染结核分枝杆菌的一种常用的方法[1], 由于常用的试剂为卡介菌纯蛋白衍生物（BCG-PPD）和结核菌素纯蛋白衍生物（TB-PPD）, 因此也称为PPD（purified protein derivative, PPD）试验。PPD试验在学校新生入学体检结核病筛查和学校结核病密切接触者筛查等工作中具有十分重要的地位[2]。

水痘病毒传染性极强, 可经空气飞沫、接触患者皮损疱液传播, 易感者接触后多数发病, 在学校等易感人群聚集区容易引起暴发或流行, 采取临时性停课等措施会影响正常的教学秩序, 引发社会关注[3]。接种水痘疫苗可以有效降低水痘的发生率, 控制水痘的传播和流行[4]。

根据《无锡市适龄儿童水痘疫苗纳入免疫规划接种工作实施方案》工作要求, 对于发生水痘疫情的托幼机构和学校, 根据风险评估尽早开展应急接种, 对无水痘患病史、水痘疫苗免疫史不详或不足两剂次的密切接触人群, 在疫情发生一周内接种1剂次水痘疫苗[5]。本文是在处置一起学校散发结核疫情过程中, 恰好该校同时发生一起水痘暴发疫情所引发的一个特殊案例, 现将有关结果分析如下。

1 对象与方法
1.1 研究对象

某校高一（5）班学生, 共计50名学生, 男生28人, 女生22人, 年龄为15~17岁, 平均年龄（15.380± 0.567）岁, 应急接种水痘疫苗24人, 26人未应急接种水痘疫苗。3次TST试验均参与的有45人。本研究已通过无锡市梁溪区疾病预防控制中心伦理委员会审核并获得患者知情同意。

1.2 结核菌素试验

1.2.1 操作人员 操作人员进行统一培训, 选择有卡介苗预防接种证的护理专业人员, 对结核菌素技术原理及操作技术进行统一的培训。

1.2.2 PPD试剂 为每1 mL含50 IU卡介菌纯蛋白衍生物（BCG-PPD）的稀释制剂。

1.2.3 注射方法 选择左前臂掌侧中下1/3交界处部位, 避开瘢痕、血管和皱褶。采用75%酒精消毒皮肤, 待酒精挥发干燥后, 用1 mL注射器吸取0.1 mL PPD（含5 IU PPD）进行皮内注射, 注射方法严格遵守临床PPD试验操作规范[2]。

1.2.4 结果判定标准 选择注射后72 h观察结果, 测量硬结大小, 包括横径和直径, 记录为横径× 直径, 单位mm, 硬结平均直径=（横径+直径）/2[6, 7]。我国TST试验的判断标准为（1）阴性（-）, 硬结平均直径 < 5 mm或无反应者为阴性; （2）阳性（+）, 硬结平均直径≥ 5 mm者为阳性：①硬结平均直径≥ 5 mm, < 10 mm为一般阳性, ②硬结平均直径≥ 10 mm, < 15 mm为中度阳性, ③硬结平均直径≥ 15 mm, 或< 15 mm但局部出现双圈、水疱、坏死及淋巴管炎者为强阳性。前后硬结平均直径变化≥ 5 mm视为硬结发生变化。

1.3 回顾性队列研究

采用回顾性队列研究探讨接种水痘疫苗对TST试验结果的影响, 将学生按照本次是否接种水痘疫苗分成暴露组和非暴露组。

1.4 统计学分析

采用Excel进行数据整理, 运用SPSS 18.0进行独立样本t检验和χ 2检验, P< 0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果
2.1 一般情况

无锡市某中学高一（5）班同学于2019年10月15日进行新生入学体检, 其中包括TST试验。因该班2019年12月27日发现1例学生结核病病例, 按照相关规范要求, 于2020年1月6日开展密切接触者的TST试验。于2020年4月27日开展第二次TST试验。因该校于2019年12月发生1起水痘暴发疫情, 波及该班学生。根据相关规范要求, 该班部分学生于2019年12月28日进行水痘疫苗应急接种。事件发生详细情况见图1和图2。

图1 事件发生时间顺序图Fig. 1 Time sequence diagram of events

图2 高一（5）班TST试验和应急接种水痘疫苗分组情况Fig. 2 TST test and emergency inoculation of varicella vaccine in Class 5 Grade 1

2.2 PPD试验结果情况及影响因素分析

2.2.1 3次PPD试验结果进行比较 对该班学生中3次TST试验均参与的45人硬结平均直径进行分析, 第0天未接种水痘疫苗和已种水痘疫苗两组进行比较, 硬结平均直径大小之间差异有统计学意义（t=-3.692, P=0.001）; 第83天未接种水痘疫苗和已种水痘疫苗两组进行比较, 硬结平均直径大小之间差异无统计学意义（t=-1.000, P=0.329）; 第195天未接种水痘疫苗和已种水痘疫苗两组进行比较, 硬结平均直径大小差异有统计学意义（t=-2.309, P=0.026）, 见表1。

表1 高一（5）班学生接种水痘疫苗不同时间TST试验结果（$\bar{x}$± s, mm） Table 1 Comparison of TST results at different time among students of Class 5 Grade 1 ( $\bar{x}$± s, mm)

2.2.2 接种水痘疫苗对PPD试验结果的影响分析 由表2可见接种水痘疫苗后TST试验硬结平均直径发生变化更显著, RR=6.071, 95%CI（1.667~22.116）, P< 0.05; 接种水痘疫苗后, 随着时间的推移, 第195天TST试验硬结平均直径与第0天未发生明显改变, 差异无统计学意义, RR=3.474, 95%CI（0.333~36.240）, P> 0.05。说明短期内接种水痘疫苗可能对TST试验结果产生短暂抑制作用。

表2 高一（5）班学生接种水痘疫苗对TST试验结果的影响 Table 2 Effects of varicella vaccination on TST test results of students in Class 5 Grade 1
3 讨 论

这是一起学校传染病疫情处置过程中的特殊案例, 比较少见。本文分析结果提示接种水痘疫苗对TST试验皮肤硬结大小具有一定抑制作用, 但因缺少血液生化指标的检测, 因而本文未能对相关免疫分子进行分析。

TST试验是判断结核杆菌感染的主要手段之一, 被广泛用于结核病辅助诊断和流行病学调查[8]。诊断方法是将PPD试剂注射于局部皮肤, 引起抗原特异性淋巴细胞的浸润并释放炎症性细胞因子, 引起皮肤局部的炎症反应, 通过测量硬结的大小从而来推断结核杆菌感染情况[9]。虽然TST试验特异性稍差, 但其试验操作简单、应用成熟, 对结核病的确诊有一定辅助作用, 因此临床应用范围广, 尤其是在学校结核病疫情处置中TST试验仍然发挥着十分重要的作用。在本文中, 根据国家《学校结核病防控工作规范》（2017版）工作要求, 学校应按有关规定将结核病检查项目作为新生入学和教职员工常规体检, 并对高中和寄宿制初中的入学新生进行肺结核可疑症状筛查和TST试验。另外, 学校一旦发现有确诊病例, 疾控部门应当及时组织开展病例所在学校师生密切接触者的筛查工作, 对15岁及以上的密切接触者, 必须同时进行症状筛查、结核菌素皮肤试验和胸部X光片检查, 以便早期发现感染者和肺结核患者[10]。

引起结核菌素皮肤试验结果减弱的因素主要包括个体因素、PPD试剂以及注射和查验反应的影响[11]。本文在排除了其他可能影响因素后, 发现个体接种水痘减毒活疫苗后, 可导致TST试验出现假阴性, 可能是由于机体免疫系统受到了干扰。另外, 自然感染结核菌或接种卡介苗后, 随着时间的推移, TST试验结果会减弱或呈阴性, 间隔一段时间后再用同剂量重复做TST试验时, TST试验会恢复阳性反应。国内外对于连续监测过程中TST结果转阳按照以下定义：感染阴性, TST反应< 5 mm时, 重复试验结果> 10 mm定义为转阳; 如果感染阴性时的结果为5~9 mm, 定义转阳则结果应较前次结果至少增加10 mm[12, 13]。在本文中, 有24名学生在新生入学体检时, TST试验结果呈阳性, 但在首次疫情筛查呈阴性反应, 二次筛查出现复阳反应, 验证了首次筛查反应可能为假阴性。首次筛查反应出现假阴性的主要影响因素考虑接种了水痘减毒活疫苗。国外也曾有报道麻疹、流行性腮腺炎等减毒活疫苗可引起TST试验结果的减弱[14, 15, 16, 17, 18]。另外, 在首次筛查时还对所有15岁及以上密切接触者进行胸部X光片检查, 均未见异常。

本文分析结果提示今后在学校结核病疫情处置中, 进行TST试验时, 应当格外注意可能影响试验结果的因素, 避免出现假阴性或假阳性结果。

在本文中, 我们分析了可能影响TST结果的几个因素。首先是PPD试剂, 我们并未发现PPD试剂在储存以及运输过程中可能存在的风险, 并且在接种水痘疫苗后9天和120天PPD试剂的生产批号一样, 为同一厂家生产的同一批号试剂。其次, TST操作者, TST实验均由经过正规专业培训且培训合格后的护理专业人员进行, 两次TST均为相同的人员进行操作, 结果也有相同的两名观察者判读。另外, 在接种水痘疫苗后9天, 该班有9名老师作为TB的密切接触者也进行了TST, 其中有2名老师出现了阳性结果, 而学生并没有出现任何阳性结果。学生和老师注射条件完全相同, 同一批次试剂, 相同的试验操作者和判读者。有研究[19, 20]表明, 处于肺结核活动期的患者, 也可能会导致TST结果出现假阴性, 为了避免这种情况, 我们根据规范要求, 同时对15岁及以上的密切接触者进行了胸片检查, 并未发现有活动性肺结核患者。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

编辑：谢永慧

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