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Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2022.12.03
Permissions
自身抗体及肝功能检测对慢性乙型肝炎合并自身免疫性肝病患者的临床意义
周芬1, 韩孟奎2, 胥萍1, 李晋
1.苏州市第五人民医院,江苏 苏州 215131
2.苏州大学附属第一医院,江苏 苏州 215006
∗通信作者：李晋,E-mail: ldj127945@163.com

作者简介：周芬（1985—）,女,本科,主管检验师,研究方向：检验医学生物化学检测。

收稿日期: 2022-03-24
基金资助: 国家自然科学基金青年项目（No. 81902054）; 苏州市科教兴卫青年科技项目（No. kjxw2018045）; 苏州市科技发展计划项目（No. SKJYD2021136）
摘要

目的 分析自身抗体、肝功能指标在慢性乙型肝炎、自身免疫性肝病以及慢性乙型肝炎合并自身免疫性肝病患者中的表达情况,探讨自身抗体及肝功能检测对慢性乙型肝炎合并自身免疫性肝病早期诊断的临床意义。方法 本次研究收集2013—2021年在苏州市第五人民医院就诊的109例健康志愿者（healthy control, HC）,72例慢性乙型肝炎患者（chronic hepatitis B, CHB）,74例自身免疫性肝病患者（autoimmune liver disease, AILD）以及24例慢性乙型肝炎合并自身免疫性肝病患者（CHB+AILD）作为研究对象。所有入组样本均采集基本信息、入院肝功能指标以及自身抗体检测结果,健康志愿者未进行自身抗体检测。采用SPSS、GraphPad软件对全部数据进行统计分析。结果 年龄、性别在4组样本间差异无统计学意义,其中抗线粒体M2型抗体（anti-mitochondrial antibody M2, AMA-M2）和抗可溶性酸性磷酸化核蛋白抗体（anti-soluble acidic phosphorylated nuclear protein antibody, 抗SP100抗体）在CHB+AILD组[29.2%（7/24）, 17.4%（4/23）]的检测率高于CHB组[5.1%（3/59）, 0（0/59）],提示这2种自身抗体的检测有助于对CHB和CHB+AILD进行鉴别诊断。此外,包括总胆红素在内的8种肝功能指标在4组间比较差异均有统计学意义（ P<0.05）。其中,CHB+AILD组总胆红素和直接胆红素水平均高于CHB组和AILD组,而总蛋白和白蛋白水平均低于CHB组和AILD组。碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶在AILD组和CHB+AILD组均高于CHB组。采用二元Logitic回归分析发现联合总胆红素、直接胆红素、白蛋白、谷丙转氨酶以及碱性磷酸酶构建诊断评估模型,评估准确率为0.902。结论 联合自身抗体和肝功能指标检测将有助于增强临床医生对CHB、AILD及CHB+AILD的鉴别诊断能力,从而有助于降低对CHB+AILD的漏诊率,实现早期诊断,为患者更早获得合理治疗和临床治愈提供理论依据。

关键词: 慢性乙型肝炎合并自身免疫性肝病; 自身抗体; 肝功能检测; 早期诊断; 预测模型
中图分类号:R512.6 文献标志码:A 文章编号:1009-9727(2022)12-1119-06
Clinical significance of autoantibody and liver function test in patients with chronic hepatitis B combined with autoimmune liver disease
ZHOU Fen1, HAN Meng-kui2, XU Ping1, LI Jin1
1.The Fifth People’s Hospital of Suzhou, Suzhou, Jiangsu 215131, China
2.The First Affiliated Hospital, Soochow University, Suzhou, Jiangsu 215006, China
Corresponding author: LI Jin,E-mail: ldj127945@163.com
Abstract

Objective To detect the expression of hepatic function indices and autoantibodies in patients with chronic hepatitis B patients, patients with autoimmune liver disease and patients with chronic hepatitis B combined with autoimmune liver disease, and to evaluate the clinical significance of autoantibodies and hepatic function indexes in the early diagnosis of chronic hepatitis B combined with autoimmune liver disease.Methods A total of 109 healthy controls (HC), 72 patients with chronic hepatitis B (CHB), 74 patients with autoimmune liver disease (AILD), and 24 patients with chronic hepatitis B combined with autoimmune liver disease (CHB+AILD) in the Fifth People’s Hospital of Suzhou from 2013 to 2021 were enrolled in this study. Basic information and the value of admission hepatic function indexes and autoantibodies were collected for all enrolled samples, while no autoantibody test was performed for healthy volunteers. All data were processed using GraphPad Prism and SPSS software.Results There were no significant differences in age and gender among the four groups. The detection rates of anti-mitochondrial antibody M2 (AMA-M2) and anti-soluble acidic phosphorylated nuclear protein antibody (anti-SP100 antibodies) in CHB+AILD group [29.2%(7/24), 17.4%(4/23)] were significantly higher than those in CHB group [5.1%(3/59), 0(0/59)], suggesting that the detection of these two autoantibodies is helpful to the differential diagnosis of CHB and CHB+AILD. In addition, eight hepatic function indexes displayed significant differences among the four groups. The levels of total bilirubin and direct bilirubin in CHB+AILD group were significantly higher than those in CHB and AILD groups, while the levels of total protein and albumin were significantly lower than those in CHB and AILD groups. Alkaline phosphatase and glutamyltranspeptidase in AILD group and CHB+AILD group were significantly higher than those in CHB group. The logistic regression analysis showed that total bilirubin, direct bilirubin, albumin, alanine aminotransferase and alkaline phosphatase could form a promising prediction model, which was useful for clinicians in the differential diagnosis of CHB and CHB+AILD (area under the curve, AUC=0.902).Conclusion The combination of autoantibody and hepatic function index detection can be helpful for clinicians in the differential diagnosis of CHB, AILD and CHB+AILD, thus contributing to the early and correct diagnosis of CHB+AILD and providing theoretical basis for patients to obtain reasonable treatment and clinical cure earlier.

Keyword: Chronic hepatitis B combined with autoimmune liver disease; autoantibodies; hepatic function indices; early diagnosis; prediction model

肝脏是具有强免疫耐受能力的器官, 长期暴露于来自肠道部位的细菌分解产物, 免疫耐受特性保护其免于外源物炎症激活。然而肝脏作为免疫耐受器官, 该部位的自身免疫性疾病仍然会发生[1]。自身免疫性肝病是由不明原因导致的、自身抗原介导肝脏组织发生炎症反应引起的慢性肝胆疾病, 最终可能导致肝硬化和肝功能衰竭等[2, 3]。采用全基因组关联分析以及小鼠模型研究扩展了对自身免疫性肝病发病的认识与了解, 但截至目前其发病机制仍不十分清楚[4]。自身免疫性肝病首次描述见于1951年, 其主要发生在女性群体, 免疫抑制治疗和肝脏移植是重要的治疗手段[5, 6, 7]。自身免疫性肝病临床表现缺乏特异性, 一般表现为乏力、食欲不振及肝区不适等明显肝病表征[8], 实验室检查存在高水平谷丙转氨酶（alanine transaminase, ALT）、谷草转氨酶（aspartate transaminase, AST）以及自身抗体阳性等[9], 其中自身抗体的及时准确检测阳性对自身免疫性肝病的诊断至关重要[10]。

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染引起, 我国慢性HBV感染者约有7000万例。乙肝相关实验室检查项目较多, 包括乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）、乙肝E抗原（hepatitis B e antigen, HBeAg）、乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）以及乙肝病毒核糖核酸（HBV-RNA）检测等[11]。然而, 慢性乙型肝炎同样伴随明显肝病表征以及血清ALT升高以及自身抗体阳性等表现, 故自身免疫性肝病与慢性乙型肝炎的鉴别诊断以及慢性乙型肝炎合并自身免疫性肝炎的早期诊断对其合理治疗及临床转归具有重要临床意义[12, 13]。本研究对肝功能指标以及自身抗体进行联合检测, 并在慢性乙型肝炎患者、自身免疫性肝病患者以及慢性乙肝肝炎合并自身免疫性肝病患者间进行统计比较, 以分析评估自身抗体及肝功能检测对慢性乙型肝炎合并自身免疫性肝炎早期鉴别诊断的临床价值, 为临床医生正确诊断提供参考依据[14, 15]。

1 对象与方法
1.1 研究对象

本研究收集了2013年1月— 2021年12月在苏州市第五人民医院就诊的109例健康志愿者, 72例慢性乙型肝炎患者（chronic hepatitis B, CHB）, 74例自身免疫性肝病患者（autoimmune liver disease, AILD）以及在苏州大学附属第一医院就诊的24例慢性乙型肝炎合并自身免疫性肝病患者（CHB+AILD）。诊断标准：慢性乙型肝炎符合2019年更新的《慢性乙型肝炎防治指南》[11]; 自身免疫性肝病符合《自身免疫性肝病基础与临床》（第2版）新书出版[16]。排除标准, 包括高血压、糖尿病、心血管系统疾病、肿瘤性疾病等基础疾病, 酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、丙型病毒性肝炎等肝脏疾病, 艾滋病、梅毒、肺结核等其他系统感染性疾病, 以及孕妇及哺乳期妇女等。本研究符合1975年《赫尔辛基宣言》的伦理准则, 已通过苏州市第五人民医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

采集所有入组患者基本信息, 包括姓名、年龄以及性别。收集临床肝功能检测数据, 包括总胆红素（total bilirubin, TBil）、直接胆红素（direct bilirubin, DBil）（钒酸盐氧化法）, 总蛋白（total protein, TP）（双缩脲法）, 白蛋白（albumin, ALB）（溴甲酚绿法）, AST、ALT、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）、谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyltranspeptidase, γ -GT）（速率法）, 采用日立/贝克曼全自动生化分析检测仪进行统一检测。

自身抗体项目指标包括抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）, 采用美国INOVA公司生产的自身免疫抗体谱检测试剂盒（间接免疫荧光法）进行检测; 抗线粒体M2型抗体（AMA-M2）、抗肝细胞溶质抗原1型抗体（anti liver cytoplasm type 1 Antibody, LC-1）、抗肝/肾微粒体1型抗体（anti liver/kidney microsomal type 1 antibody, LKM-1）、抗可溶性肝抗原/肝-胰抗原抗体（anti soluble liver antigen /hepato-pancreatic antigen antibody, SLA）、抗SP100抗体（SP100）、抗GP210抗体（GP210）、抗核小体抗体（anti-nucleosome antibody, ANUA）、抗双链DNA抗体（anti-double stranded DNA antibody, ds-DNA）、抗组蛋白抗体（anti-histone antibody, AHA）、抗RNP抗体（RNP）、抗Sm抗体（Sm）、抗SS-A60抗体（SS-A60）、抗SS-A52抗体（SS-A52）、抗SS-B抗体（SS-B）、抗Scl-70抗体（Scl-70）、抗着丝点抗体（anti centromere antibody, ACA）、抗Jo-1抗体（Jo-1）、抗核糖体抗体（anti ribosomal antibody, ARA）采用德国胡曼生化诊断试剂（线性酶联免疫分析法）进行检测。

1.3 统计学分析

采用SPSS（version 26）、Graph Pad Prism（version 8）等软件进行数据分析, 每两组间性别指标、自身抗体检测阳性率比较采用卡方检验进行组间差异分析。当样本总量N≥ 40且所有单元格数值T≥ 5时, 采用卡方检验; 当样本总量N≥ 40但有1≤ T< 5时, 采用校正卡方检验; 当样本总量N< 40或T< 1时, 采用Fisher确切概率法。观察频数与期望频数越接近, 二者差异越小, 卡方值越小; 反之, 观察频数与期望频数差异越大, 卡方值越大。对4组患者年龄以及肝功能指标进行正态分布检验, 符合正态分布数据采用单因素方差分析（one-way ANOVA）, 不符合正态分布数据采用非参数检验（Kruskal-Wallis test）。每两组患者年龄及肝功能指标符合正态分布即采用非配对t检验, 不符合正态分布采用非参数检验（Mann-Whitney test）。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 基本信息以及肝功能指标

本研究共设置HC组（109例）、CHB组（72例）、AILD组（74例）、CHB+AILD组（24例）。年龄和性别在4组样本间差异无统计学意义, 数据具有可比性（P> 0.05）。各项肝功能指标在4组间比较中差异均有统计学意义（P< 0.001）。见表1。

表1 入组临床样本基本信息和肝功能指标数据 Table 1 Baseline characteristics and clinical indicators of the enrolled cohort

CHB组、AILD组和CHB+AILD组患者均进行了自身抗体谱检测, 数据显示ANA在3组中的检测阳性率均为最高。CHB组中, 阳性率较高的自身抗体还包括AMA-M2、抗SS-A52抗体、抗SS-A60抗体、LC-1, 其余均小于2%。AILD组, ANA、AMA-M2、抗GP210、抗着丝点抗体、抗SS-A52抗体、抗SP100抗体、抗SS-B抗体的阳性率较高, 其余均小于10%。在CHB+AILD组中, ANA、AMA-M2、抗SS-A52抗体、抗SP100抗体、抗着丝点抗体、抗SS-A60抗体的检测阳性率也较高, 其余均小于10%。总体而言, 自身抗体检测阳性率在CHB+AILD组最高, 在CHB组最低。见表2。

表2 入组临床样本自身抗体检测阳性率的比较 Table 2 The comparison of the positive rate of autoantibodies for the enrolled cohort
2.2 肝功能指标和自身抗体检测对

CHB和CHB+AILD患者鉴别诊断的价值 总胆红素和直接胆红素在CHB+AILD组中高于CHB和AILD组（P< 0.001, 图1A~图1B）。然而, CHB+AILD患者的血清总蛋白（P< 0.05）和白蛋白（P< 0.0001）水平低于CHB组和AILD组（图1C~图1D）。此外, CHB患者的AST和ALT水平高于AILD患者（图1E~图1F）。CHB患者血清中ALP和γ -GT的水平低于AILD组和CHB+AILD组（图1G~图1H）。综上所述, CHB+AILD组中总胆红素、直接胆红素水平以及ALT等肝脏炎症损伤指标水平更高, 而总蛋白、白蛋白等代表肝功能指标水平下降。

图1 慢性乙型肝炎患者、自身免疫性肝病以及慢性乙型肝炎合并自身免疫性肝病患者各肝功能指标的比较
·. P< 0.05; ∗∗. P< 0.01; ···. P< 0.001。Fig. 1 The comparison of the hepatic function indicators expression of CHB patients, AILD patients and CHB+AILD patients

将CHB组和CHB+AILD组的总胆红素等肝功能指标数据导入SPSS软件中, 采用ROC曲线计算方法对每种肝功能指标鉴别区分CHB+AILD的准确率进行统计分析。总胆红素、直接胆红素以及碱性磷酸酶的预测准确率均> 0.8。为获得更高的预测准确率, 本研究进一步采用二元Logistic回归方法联合多种肝功能指标构建预测模型用于CHB+AILD患者的鉴别区分。联合总胆红素、直接胆红素、白蛋白、谷丙转氨酶以及碱性磷酸酶构建预测模型能够显著提高对CHB+AILD的鉴别区分能力, 预测公式为：logit（p）=1.921+0.095× TBil-0.125× DBil-0.155× ALB-0.005× ALT+0.018× ALP, 预测准确率为0.902（0.836~0.967）, 灵敏度为87.5%, 特异度为79.2%, 联合模型的预测效率优于单因素肝功能指标。见表3。

表3 肝功能指标鉴别区分CHB+AILD患者准确率 Table 3 The prediction accuracy of hepatic function indicators for forecasting CHB+AILD patients

进一步采用卡方检验对CHB 组和CHB+AILD组自身抗体表达谱进行分析, 选取阳性率最高的6种自身抗体作为研究对象, 包括抗核抗体、AMA-M2、抗SP100抗体、抗SS-A52抗体、抗着丝点抗体、抗GP210抗体。ANA在CHB 组和CHB+AILD组的阳性率均较高, 差异无统计学意义（P> 0.05）。AMA-M2和抗SP100抗体在两组间阳性检出率差异有统计学意义（P< 0.05）, 其余3种自身抗体在CHB和CHB+AILD组间差异均无统计学意义。见表4。

表4 CHB组和CHB+AILD组自身抗体检测率比较分析 Table 4 The comparison of the autoantibodies positive rates between CHB group and CHB+AILD group
3 讨论

自身免疫性肝病是一种临床上常见的特殊类型的慢性进展性肝病, 临床统计数据显示近几年我国自身免疫性肝病的发生率呈现上升趋势[12]。自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatieis, AIH）、原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC）及原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC）, 部分患者会出现重叠综合征[7]。自身免疫性肝病的发病机制尚不十分清楚, 疾病初期自身免疫细胞以肝细胞为攻击对象引发肝脏病变, 伴随ALT等肝功能相关指标明显改变, 持续发展则引发大量肝细胞坏死, 最终进展为肝硬化。自身免疫性肝病患者无明显特异性临床表现, 甚至可能会与病毒性肝炎合并发生, 尤其针对慢性乙型肝炎合并自身免疫性肝炎患者, 容易和病毒性肝炎以及其他肝脏病症混淆, 造成CHB+AILD的误诊或漏诊, 进而导致患者无法及时接受正规治疗, 加重病情甚至威胁生命安全。

随着对自身免疫性肝病认知的逐步提升, 发现自身免疫病主要表现为肝功能指标异常、自身抗体表达水平异常等, 采用自身抗体检测, 针对人体内各细胞、组织、器官抗体水平进行分析, 能够将自身抗体检测作为自身免疫性肝病临床诊断的重要参考依据[8, 12]。AILD 患者的自身抗体总阳性率超过90%, 显著高于病毒性肝炎组和健康对照组, 提示机体血清自身免疫抗体阳性是AILD 患者的特异表现[17]。该研究同时发现在AILD 患者中, 阳性率最高的3种自身抗体为ANA、AMA-M2 和抗SP100。AILD 组的肝功能指标均显著高于病毒性肝炎组[17]。自身免疫性肝病组LKM-1、 LC-1、AMA-M2、抗GP-210抗体、抗SP100、 SLA/LP的阳性检出率均明显高于慢性肝炎组和体检组[1]。陈华宏[7]的研究证明AMA-M2、SLA/LP、LKM-1、抗GP-210抗体、SP100、LC-1的阳性率显著高于病毒性肝炎组。

然而, HBV慢性感染同样能够引发机体免疫应答, 产生自身免疫性抗体, 并且对慢性乙型肝炎发生发展及临床结局造成重要影响[18, 19, 20]。那么, 对于慢性乙型肝炎合并自身免疫性肝病的患者而言, 可以通过乙肝病毒学检测对其慢性乙肝病症进行确诊, 然而其自身免疫性肝病极易被漏诊和忽视。因此本研究着重关注CHB+AILD患者, 同时入组HC组、CHB组和AILD组作为研究参照, 汇总分析所有样本肝功能指标以及自身抗体检测结果。研究数据表明总胆红素和直接胆红素水平在CHB+AILD组显著高于CHB组和AILD组, 然而总蛋白和白蛋白水平却显著低于CHB组和AILD组, 提示CHB+AILD患者存在更明显的肝脏炎症损伤和肝脏功能下降。本研究利用二元Logistic回归方法联合总胆红素、直接胆红素、白蛋白、谷丙转氨酶以及碱性磷酸酶构建预测模型, 有助于增强临床医生对CHB 和CHB+AILD的鉴别区分能力（AUC=0.902）。如慢性乙型肝炎患者满足0.095* TBil-0.125* DBil-0.155* ALB-0.005* ALT+0.018* ALP≥ -3.324, 提示该患者很有可能同时合并自身免疫性肝炎。进一步研究发现AMA-M2和抗SP100抗体在CHB+AILD组的检测阳性率显著高于CHB组, 提示这2种自身抗体的检测同样有助于对CHB和CHB+AILD的鉴别诊断。因此, 临床医生可结合自身抗体和肝功能检测结果提高对CHB、AILD及CHB+AILD的正确诊断。

综上所述, 联合肝功能指标和自身抗体结果将有助于临床上提高对慢性乙型肝炎合并自身免疫性肝病的正确诊断, 减少对CHB+AILD的漏诊和误诊, 为CHB+AILD患者的及时诊断、规范治疗以及临床治愈提供理论依据和参考模型。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

编辑：黄艳

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