引用本文
敖科萍, 邓劲, 刘雅, 舒玲, 康梅. 四川省19家三级甲等综合医院真菌血流感染病原菌分布及药敏分析[J]. 中国热带医学, 2022,22(12): 1188-1193.
AO Ke-ping, DENG Jin, LIU Ya, SHU Ling, KANG Mei. Distribution and drug susceptibility analysis of pathogenic bacteria for fungal bloodstream infection in 19 tertiary first-class general hospitals in Sichuan[J]. China Tropical Medicine, 2022,22(12): 1188-1193.  
Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2022.12.16
Permissions
四川省19家三级甲等综合医院真菌血流感染病原菌分布及药敏分析
敖科萍, 邓劲, 刘雅, 舒玲, 康梅*
四川大学华西医院, 四川 成都 610000
∗通信作者：康梅, E-mail：kangmei@sina.com

作者简介：敖科萍（1988—）,女,本科,技师,研究方向：微生物感染与实验室诊断。

收稿日期: 2022-07-29
摘要

目的 了解四川省真菌血流感染常见病原菌分布及耐药性,为临床医生经验性治疗真菌血流感染提供参考依据。方法 收集2019年11月1日—2020年12月31日四川省19家三级甲等综合医院诊断血流感染的患者在血液培养中分离的真菌菌株,进行质谱鉴定和药敏,对结果进行统计分析,同时对临床资料进行回顾性分析。结果 共收到真菌菌株255株,经质谱鉴定,念珠菌属215株（84.3%）,新型隐球菌28株（11.0%）,马尔尼菲蓝篮状菌4株（1.6%）,其他8株（3.1%）。念珠菌属中白念珠菌90株,近平滑念珠菌复合群39株,光滑念珠菌36株,热带念珠菌33株,季也蒙念珠菌8株,其他念珠菌9株。在科室中,以ICU为主,占35.7%。对排名前4的念珠菌（白念珠菌、近平滑念珠菌复合群、光滑念珠菌、热带念珠菌）进行药敏分析,白念珠菌、近平滑念珠菌复合群对抗真菌药物较敏感,白念珠菌对氟康唑的敏感率为89.2%,伏立康唑敏感率为92.8%,阿尼芬净和卡泊芬净的敏感率为97.6%,米卡芬净敏感率96.4%,近平滑念珠菌对氟康唑的敏感率89.7%,对伏立康唑的敏感率94.9%,对阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净的敏感率为100%。棘白菌素类对念珠菌属的抗菌活性较强,近平滑念珠菌复合群和热带念珠菌对棘白菌素的敏感率为100%,白念珠菌对棘白菌素的敏感率均在95%以上,光滑念珠菌对棘白菌素的敏感率为90%左右。热带念珠菌对氟康唑和伏立康唑的敏感率较低,为66.7%和54.5%,光滑念珠菌对氟康唑的敏感性主要集中在剂量依赖性敏感（SDD）,占91.4%。4种念珠菌对两性霉素B均表现为野生型菌株,热带念珠菌对泊沙康唑和伊曲康唑的非野生型率占比最高,为21.2%和36.4%,新型隐球菌的药敏结果显示,23株中4株对两性霉素B表现为非野生型,3株对氟康唑表现为非野生型。结论 血流感染的真菌主要是念珠菌属,白念珠菌占比最高,棘白菌素对念珠菌的抗菌效果很好,念珠菌对两性霉素B均表现为野生型,但热带念珠菌对氟康唑和伏立康唑的耐药率稍高,新型隐球菌对两性霉素B的非野生型率在增加,临床医生应高度重视,合理使用抗真菌药物。

关键词: 血流感染; 真菌; 念珠菌; 耐药
中图分类号:R379 文献标志码:A 文章编号:1009-9727(2022)12-1188-06
Distribution and drug susceptibility analysis of pathogenic bacteria for fungal bloodstream infection in 19 tertiary first-class general hospitals in Sichuan
AO Ke-ping, DENG Jin, LIU Ya, SHU Ling, KANG Mei*
West China Hospital of Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610000, China
Corresponding author: KANG Mei, E-mail: kangmei@sina.com
Abstract

Objective To understand the distribution and drug resistance of common pathogens of fungal bloodstream infection in Sichuan, and to provide reference for clinicians to empirically treat fungal bloodstream infection.Methods From November 1, 2019 to December 31, 2020, fungal strains isolated from blood culture of patients diagnosed with bloodstream infection in 19 tertiary first-class general hospitals in Sichuan Province were collected for mass spectrometry identification and drug susceptibility, and the results were statistically analyzed, along with a retrospective analysis of clinical data.Results A total of 255 fungal strains were received and identified by mass spectrometry, 215 strains of Candida spp (84.3%), 28 strains of Cryptococcus neoformans (11.0%), 4 strains of Talaromyces marneffei (1.6%) and 8 strains of others (3.1%). Among the Candidaspp 90 strains of Candida albicans, 39 strains of Candida parapsilosis complex, 36 strains of Candida glabrata, 33 strains of Candida tropicalis, 8 strains of Candida guilliermondii, and 9 strains of other Candida. In the department, the ICU was predominant, accounting for 35.7%. The top four Candida ( Candida albicans, Candida parapsilosis complex, Candida glabrata, Candida tropicalis) were analyzed for drug sensitivity, Candida albicans and Candida parapsilosis complex group were more sensitive to antifungal drugs, the sensitivity rates of Candida albicans to fluconazole, voriconazole, anidulafungin, caspofungin, micarafungin were 89.2%, 92.8%, 97.6%, 97.6%, 96.4%, respectively. The sensitivity rates of Candida parapsilosis to fluconazole and voriconazole were 89.7% and 94.9%, and to anidulafungin, caspofungin and micafungin were all 100%. Echinocandins had stronger antibacterial activity against Candida spp., Candida parapsilosis complex and Candida tropicalishad 100% sensitivity to echinocandins, Candida albicans had more than 95% sensitivity to echinocandins, and Candida glabrata had about 90% sensitivity to echinocandins. Candida tropicalis was less sensitive to fluconazole and voriconazole with 66.7% and 54.5%, and the sensitivity of Candida glabrata to fluconazole was mainly concentrated in susceptible dose dependent (SDD), accounting for 91.4%. The four Candida species did not show resistance to amphotericin B, all of them showed wild-type strains, Candida tropicalis showed the highest non-wild-type rate to posaconazole and itraconazole with 21.2% and 36.4%, and the drug sensitivity results of Cryptococcus neoformans showed that 4 out of 23 strains showed resistance to amphotericin B (non-wild-type) and 3 strains showed resistance to fluconazole (non-wild-type).Conclusions The fungus of bloodstream infection is mainly Candida spp.. Among of them, Candida albicans accounts for the highest percentage, echinocandins have good antibacterial effect on Candida, Candida is sensitive to amphotericin B as wild type, but Candida tropicalis has slightly higher resistance rate to fluconazole and voriconazole, and the non-wild type rate of Cryptococcus neoformansto amphotericin B is increasing, and clinicians should pay high attention to the rational use of antifungal drugs.

Keyword: Bloodstream infection; fungi; Candida; drug resistance

真菌感染是临床上比较常见的感染类型, 且随着人口老龄化、广谱抗生素的广泛使用, 放化疗以及免疫抑制剂的使用, 真菌血流感染的发病率逐年上升, 且病死率高, 侵袭性真菌病在临床感染的治疗中也面临很大的挑战[1, 2]。中国西部地区, 特别是四川省细菌血流感染耐药的流行病学资料丰富[3, 4], 但缺少真菌血流感染相关的数据, 有一些单中心真菌血流感染的报道, 但单中心数据结果的结论准确性、可靠性以及代表性相对于多中心数据稍微差一些, 容易对临床治疗产生误导, 造成越级使用抗真菌药物、患者及社会医疗体系经济负担增加等问题, 所以分析区域性真菌血流感染数据及耐药性显得尤为重要, 加之区域之间的真菌血流感染病原菌分布及耐药性可能存在差异, 四川省作为西部地区的重要部分, 分析其真菌感染的流行病学意义重大。

1 材料与方法
1.1 菌株来源

收集2019年11月1日— 2020年12月31日四川省19家单位血培养培养阳性的真菌菌株, 患者满足诊断血流感染的条件, 符合我国国家卫生和计划生育委员会（卫计委）2001年颁布的血流感染标准[5]：体温> 38 ℃, 同时合并下列情况之一：①有入侵门户或迁徙病灶; ②有全身中毒症状而无明显感染灶; ③有皮疹或出血点、肝脾肿大、血中性粒细胞增多伴核左移, 且无其他原因可解释; ④收缩压低于 12 kPa（90 mmHg）或下降超过5.3 kPa（10 mmHg）; ⑤血培养分离出病原微生物。

血培养报阳后, 在当地医院进行转种、涂片, 确定为真菌后留取纯菌。18家单位在统一时间将留存的真菌菌株寄送到四川大学华西医院。由四川大学华西医院统一进行鉴定和药敏。去除同一患者相同部位的重复株。共255株。菌株分别来自四川省不同区域各个市区共19家三级甲等综合医院, 见表1。

表1 菌株来源医疗机构情况 Table 1 Overview of the medical institutions from which the strains were isolated
1.2 试剂和仪器

飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）仪（德国布鲁克公司）, 血琼脂平板90 mm（郑州安图公司）, YeastOne真菌药敏板（美国赛默飞公司）, 该真菌药敏板含9种抗真菌药物（阿尼芬净、米卡芬净、卡泊芬净、5-氟胞嘧啶、泊沙康唑、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑、两性霉素B）。

1.3 真菌鉴定及抗菌药物敏感性实验

四川大学华西医院将收集到的菌株进行复苏, 血琼脂平板在35 ℃孵育箱培养24~48 h, 挑选菌落进行质谱鉴定和真菌药敏。根据美国临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI 2020版）M60[6]、M59[7]推荐方法进行药敏试验及结果判读, 以白念珠菌ATCC 90028、近平滑念珠菌ATCC 22019作为药敏质控菌株。

1.4 统计学分析

使用Whonet5.6对菌株的构成、科室分布、药敏敏感性等进行分析。

2 结果
2.1 送检样本患者的性别、年龄、科室分布情况

共分离到255株真菌, 其中男性患者164例, 占比64.3%, 女性患者91例, 占比35.7%。科室分布见表2。ICU占比最高, 占比35.7%。从年龄分布来看, < 10岁的11例（4.3%）, 11~20岁9例（3.5%）, 21~30岁11例（4.3%）, 31~40岁14例（5.5%）, 41~50岁28例（11.0%）, 51~60岁47例（18.4%）, 61~70岁59例（23.1%）, 71~80岁54例（21.2%）, > 80岁22例（8.6%）。患者的年龄集中在51~80岁之间。

表2 血流感染真菌菌株的科室分布及构成比 Table 2 Section distribution and composition ratio of fungal strains in bloodstream infections
2.2 分离菌株的菌种分布

从总体菌种的分离情况来看, 念珠菌属215株（84.3%）, 新型隐球菌属28株（11.0%）, 马尔尼菲篮状菌4株（1.6%）。在念珠菌属中, 排名前5位的是白念珠菌90株（35.3%）, 近平滑念珠菌复合群39株（15.3%）, 光滑念珠菌36株（14.1%）, 热带念珠菌33株（12.9%）, 季也蒙念珠菌8株（3.1%）。见表3。

表3 真菌血流感染病原菌分布及构成比 Table 3 Distribution and composition ratio of fungal bloodstream infection pathogens
2.3 常见念珠菌的药敏结果

分析排名前4的念珠菌（白念珠菌、近平滑念珠菌复合群、光滑念珠菌、热带念珠菌）的药敏结果。对有临床折点的氟康唑、伏立康唑、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净进行分析。棘白菌素类抗生素对念珠菌属的敏感性很高, 除了光滑念珠菌对卡泊芬净的敏感性低于90%外, 其余敏感性均在90%以上。热带念珠菌对氟康唑和伏立康唑的敏感性较低, 分别为66.7%和54.5%。两性霉素B、伊曲康唑、泊沙康唑只有流行病学折点（epidemiologic cutoff value, ECV）, 根据ECV将菌株分为野生型（wild-type, WT）和非野生型（non-wild-type, NWT）, 野生型被认为没有获得耐药, 非野生型有获得性耐药。4种念珠菌对两性霉素B菌均表现为野生型菌株, 然而对于泊沙康唑和伊曲康唑则相反, 除了近平滑念珠菌复合群以外, 其他3种念珠菌对药物均出现不同程度的非野生型菌株, 热带念珠菌对泊沙康唑和伊曲康唑的非野生型率最高, 为21.2%和36.4%, 白念珠菌对伊曲康唑没有ECV。详见表4。

表4 4种念珠菌对常用抗真菌药物的敏感性 Table 4 Susceptibility of four Candidaspecies to commonly used antifungal drugs
2.4 新型隐球菌的药敏结果

因目前CLSI没有新型隐球菌临床折点判断标准, 只有ECV。对两性霉素B, 有4株隐球菌为非野生型株, 对于氟康唑, 有3株为非野生型株, 对5-氟胞嘧啶有1株为非野生型。见表5。

表5 23株新型隐球菌药敏结果 Table 5 Drug sensitivity results of 23 Cryptococcus neoformansstrains
3 讨 论

在标本来源的科室分布中, ICU作为单独科室占比最高, 达到35.7%, 与其他文献报道一致[8]。与细菌相比, 真菌感染相对少见, 但免疫功能低下的患者对真菌感染的风险较高, 免疫功能低下包括器官移植、肿瘤、艾滋病等, 重症监护病房收治更多处于晚期且免疫功能低下的患者。单独分析ICU真菌感染的文献较多[9, 10], 文献中提到真菌菌血症多发生于有一定基础疾病的患者, 真菌感染常伴随细菌感染发生, 如果出现真菌菌血症, 则预后较差。性别分布中, 男性明显多于女性, 可能原因是男性更容易有外部创伤, 进而引起真菌感染, 通过病例诊断看出, 有7例患者为车祸伤、骨折外伤。从各医疗机构的送检株数来看, 四川大学华西医院收集到的真菌菌株最多, 作为西部的疑难重症中心, 自然汇集了更多的严重的患者, 从另一方面, 也反映了医生的送检血培养的意识较强。部分医院送检率较低, 反映了该机构的临床医生送检血培养的意识较弱, 检验科的医师需要走进临床, 积极进行沟通, 提高送检率, 从而提高血流感染的检出率, 为更好更快地诊断打好基础。

从总体菌种的分离情况来看, 在念珠菌属中, 以白念珠菌为主35.3%, 其次是近平滑念珠菌复合群15.3%, 光滑念珠菌14.1%, 热带念珠菌12.9%, 与中国总体分离率白念珠菌44.9％, 近平滑念珠菌20.0％, 热带念珠菌17.2％和光滑念珠菌10.8％[11]有差异, 四川地区与中国整体的念珠菌菌血症的流行病学有差异。念珠菌在血流感染的占比如此之高, 跟念珠菌的定植关系密切, 最常见定植的真菌为白念珠菌, 侵袭性念珠菌病最常见的个体易感因素包括宿主或疾病状态固有的因素, 如念珠菌定植、老年、糖尿病、胃肠道穿孔、脓毒症、恶性血液病、中性粒细胞减少, 以及医源性干预导致的因素, 如长期反复使用广谱抗生素、近期的重大手术（特别是腹部手术）、透析、肠外营养、留置中心静脉导管和长期ICU住院等。广谱抗生素的使用可使念珠菌比细菌更具有选择性优势, 导致念珠菌过度生长和增加肠道定植[12], 医源性干预是导致非白念血流感染的增加的重要因素。隐球菌属分离率为11%, 28例中有4例为HIV患者, HIV合并新生隐球菌性脑膜炎的病例有较多报道[13], 非HIV相关隐球菌感染患者常有其他已知的基础疾病, 包括高血压、糖尿病、血液病和肿瘤、自身免疫性疾病、和肝胆疾病等[14], 另外, 在检测技术方面, 除了常规的培养及墨汁染色, 隐球菌荚膜多糖抗原的联合检测可避免隐球菌的漏检。马尔尼菲篮状菌分离到4株, 其中2株来自于HIV患者, 2株来自非HIV患者, 近些年在非HIV患者中马尔尼菲篮状菌分离率增加, 也应引起广泛关注[15]。毛孢子菌引起的血流感染近些年有病例报道, 常见于肝硬化、粒细胞缺乏、长期使用免疫抑制剂的患者[16, 17], 尤其见于血液病患者[18, 19], 毛孢子菌感染虽然发病率低, 但致病力强, 不容忽视。

对白念珠菌、近平滑念珠菌复合群、光滑念珠菌、热带念珠菌进行药敏结果分析, 结果显示, 棘白菌素对念珠菌属较敏感, 除了光滑念珠菌, 其余3种念珠菌对棘白菌素的敏感性接近100%, 棘白菌素是一类新型的抗真菌药物, 抗菌原理是干扰真菌细胞壁的合成, 导致真菌细胞壁渗透性改变, 细胞溶解死亡[20], 其安全系数高, 已被推荐为念珠菌血流感染一线用药, 但光滑念珠菌对棘白菌素出现低水平耐药。由于光滑念珠菌对唑类药物天然敏感性低, 棘白菌素作为光滑念珠菌侵袭性感染治疗的首选药物, 但随着药物使用的增加, 光滑念珠菌对棘白菌素的耐药率增高, 研究显示其主要耐药机制是FKS2 E655K 突变和FKS1功能的缺失[21]。光滑念珠菌对氟康唑91.4%为SDD, 有研究显示对氟康唑耐药和SDD的光滑念珠菌MSH2基因会发生突变[22], 后期可对此进行进一步的研究。热带念珠菌对氟康唑和伏立康唑的敏感率较低, 但高于俞晓晨等[23]和朱艳杰等[24]的研究。热带念珠菌对唑类的耐药率高, 所以氟康唑和伏立康唑不应作为经验性抗真菌药物用于热带念珠引起的血流感染的治疗。由于存在交叉耐药, 对氟康唑耐药的菌株一般对伏立康唑也不敏感, 热带念珠菌对唑类药物耐药与ERG11基因突变及过表达有关[25]。近平滑念珠菌复合群比白念珠菌对氟康唑、伏立康唑、棘白菌素的敏感性高, 热带念珠菌和光滑念珠菌比白念珠菌对唑类药物的敏感性低。

新型隐球菌的药敏结果与以往四川省隐球菌的数据相比（3.3%对两性霉素B耐药）[26], 两性霉素B非野生型率在增加, 可能是长期使用药物造成的获得性耐药。真菌出现耐药表现为适应环境而发生一些基因突变以及真菌生物膜的形成[27, 28]。联合使用抗真菌药的治疗效果可能更佳。另外, 隐球菌对棘白菌素天然耐药。

综上所述, 四川地区从血液中分离的真菌, 主要为念珠菌属, 患者男性多于女性, ICU作为独立科室, 分离率最高。棘白菌素对念珠菌属的敏感性高, 热带念珠菌对三唑类药物的敏感性较低, 新型隐球菌的获得性耐药在增加。侵袭性真菌感染在临床中较为常见, 合理及早期使用抗生素对预后至关重要。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

责任编辑：黄艳

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