引用本文
柳晓金, 杨娜, 程欢欢, 郑立恒. 结核病专科医院24例诺卡菌病临床特征分析[J]. 中国热带医学, 2022,22(2): 177-180
LIU Xiao-jin, YANG Na, CHENG Huan-huan, ZHENG Li-heng. Clinical analysis of 24 cases of nocardiasis in a tuberculosis hospital[J]. Chinese Journal of Zoonoses, 2022,22(2): 177-180.  
Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2022.02.17
Permissions
结核病专科医院24例诺卡菌病临床特征分析
柳晓金, 杨娜, 程欢欢, 郑立恒*
河北省胸科医院,河北 石家庄 050041
*通信作者：郑立恒,E-mail：zhengliheng2006@163.com

作者简介：柳晓金（1983—）,女,硕士,副主任医师,研究方向：感染性疾病的诊治。

收稿日期: 2021-12-14
资助项目: 河北省卫生健康委员会重点项目（No. 20200814）
摘要
目的 总结结核专科病院肺诺卡菌病临床特征,为早期识别该病提供依据。方法 收集并分析河北省胸科医院24例肺诺卡菌病患者临床表现、实验室检查、影像学、治疗和预后。结果 24例患者,男16例,女8例,发病年龄（58.1±9.8）岁;半数以上存在肺部基础疾病,其中曾患肺结核病治愈者4例,合并活动性肺结核1例,支气管扩张症18例,艾滋病1例。常见症状为咳嗽（24例）、咳痰（24例）、发热（14例）。胸部影像学表现为胸腔积液（2例）、斑片状影（17例）、胸膜增厚（13例）、纵膈淋巴结肿大（7例）、实变（8例）和空洞（5例）。肺诺卡菌病通过痰液、肺泡灌洗液、肺组织或脓肿穿刺物中发现诺卡菌后经分子生物学方法或质谱鉴定证实。21例患者应用包含复方新诺明的联合治疗方案,3例采用复方新诺明单药治疗,治疗有效21例,1例因多种药物过敏而治疗效果不佳,2例治疗后病情持续恶化自动出院而死亡。结论 结核病院肺诺卡菌病多见于结构性肺病,常规治疗无效的支气管扩张症患者要高度警惕肺诺卡菌病。
关键词: 咳嗽; 诺卡菌; 支气管扩张症; 结核病
中图分类号:R379 文献标志码:A 文章编号:1009-9727(2022)02-177-04
Clinical analysis of 24 cases of nocardiasis in a tuberculosis hospital
LIU Xiao-jin, YANG Na, CHENG Huan-huan, ZHENG Li-heng*
Hebei Chest Hospital, Shijiazhuang, Hebei 050041, China
Corresponding author: ZHENG Li-heng, E-mail: zhengliheng2006@163.com
Abstract
Objective To summarize the clinical features of pulmonary nocardiasis in order to help clinicians identify the disease early.Methods Clinical manifestations, laboratory test results, radiological features, treatment and prognosis were analyzed in 24 patients with pulmonary nocardiasis of Hebei Chest Hospital.Results Of 24 cases, 16 were males and 8 females, with mean onset age of (58.1±9.8) years. More than half of patients were accompanied with underlying pulmonary diseases including cured of pulmonary tuberculosis (4 cases), active pulmonary tuberculosis (1 case), bronchiectasis (18 cases), and AIDS (1 case). The common symptoms were cough (24 cases), expectoration (24 cases) and fever (14 cases). Chest imaging showed pleural effusion (2 cases), patchy shadow (17 cases), pleural thickening (13 cases), mediastinal lymphadenopathy (7 cases), consolidation (8 cases) and cavity (5 cases). Nocardia was found in sputum, bronchoalveolar lavage fluid, lung tissue and pus specimens which was confirmed by molecular biological method or matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry. And 21 patients were treated with combined cotrimoxazole and other antibiotics, while 3 cases were treated with cotrimoxazole only; 21 cases were effective, 1 case had poor therapeutic effect because of the allergy to multiple drugs and 2 cases died due to the deterioration of condition against-advice discharge.Conclusions Pulmonary nocardiosis in tuberculosis hospital is more common, especially in patients with structural pulmonary disease. It should be highly suspected in patients with bronchiectasis who are unresponsive to conventional treatment.
Key words: Cough; Nocardia; bronchiectasis; tuberculosis

诺卡菌（Nocardia）广泛分布在土壤、水和有机质中, 属需氧放线菌属, 是一种呈分枝、串珠或丝状的杆菌, 抗酸染色可呈现阳性、弱阳性或阴性, 弱抗酸染色阳性, 革兰染色阳性 [1]。该属已有100多个菌种通过表型、分子生物学等方法获得鉴定[2, 3], 常见的致病种约有10个, 如星形诺卡菌复合群、豚鼠耳炎诺卡菌、巴西诺卡菌等。一般经呼吸道或皮肤伤口侵入, 引起局部感染, 其中肺部感染最常见, 占所有诺卡菌病的70%[4], 严重者可经血循环扩散至全身[5]。肺诺卡菌病的临床特征特异性不明显, 容易漏诊、误诊。随着对该病的认识增加和实验室对该菌的鉴别水平不断提高, 相关研究报道越来越多, 以前称其为少见菌, 其实并不少见, 只是认识度不够。诺卡菌病由于误诊时间长, 病程长, 症状时轻时重, 很容易误认为是结核分枝杆菌或非结核分枝杆菌感染而入结核病院治疗。诺卡菌采用结核分枝杆菌的培养方法可以生长, 如果不仔细鉴定, 耐药检查结果和非结核分枝杆菌结果相似, 又易误诊为非结核分枝杆菌感染。结核病院是诺卡菌病聚集的一个重要医疗单位, 值得引起重视。本研究通过回顾性分析24例肺诺卡菌病患者的临床特征、致病高危因素、实验室检查和影像学表现, 以期为该病的早期鉴别诊断及治疗提供依据。

1 资料与方法
1.1 临床资料

收集2018年10月至2020年10月到河北省胸科医院就诊确诊为肺诺卡菌病患者的临床资料, 共24例, 发病至就诊时间在2个月至41年。入选标准：具有肺诺卡菌病的临床症状、影像学表现, 并在痰涂片、引流液、支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid, BALF）或肺组织活检中分离培养阳性, 经分子生物学方法或质谱鉴定为诺卡菌。

1.2 方法

收集病例的临床资料, 包括一般临床表现、实验室检查指标、肺部影像学特征、诊断结论、治疗、转归等, 并进行分析。

2 结 果
2.1 一般资料

2018年10月至 2020年10月河北省胸科医院痰检室、结核分枝杆菌培养室和普通微生物室从24例患者的痰液、BALF、肺组织或脓液标本中分离培养出诺卡菌。24例患者中4例曾患肺结核治愈, 但是造成肺组织结构的破坏, 1例合并活动性肺结核, 18例合并支气管扩张, 1例为艾滋病合并隐球菌肺炎和隐球菌脑膜炎。24例肺诺卡菌病确诊病例中, 男性16例, 女性8例; 年龄31~93岁, 平均年龄（58.1± 9.8）岁; 常见的临床症状为胸痛、咳嗽、咳痰、气促、消瘦, 部分有发热和咳血。

2.2 实验室检查结果

24例患者中17例（70.8%）白细胞计数> 10× 109/L, 19例（79.2%）中性粒细胞比例> 75%, 21例（87.5%）红细胞沉降率> 20 mm/h, 23例（95.8%）C-反应蛋白> 8 mg/L, 13例（54.2%）降钙素原> 5 ng/L, 16例（66.7%）白蛋白< 35 g/L。

2.3 标本类型、涂片染色及菌种鉴定情况

痰液中分离出诺卡菌比例最多（20例, 占 83.3%）, 其次是肺泡灌洗液（2例, 占8.3%）, 脓肿穿刺、肺组织匀浆各培养出1例。24例患者中19例（79.2%）是先从标本的革兰染色结果中发现阳性的长丝状有直角分支的高度疑似诺卡菌的菌种, 然后进一步做弱抗酸染色, 血平板、巧克力平板和结核分枝杆菌液体培养, 最后培养物用分子生物学或质谱进行菌种鉴定; 5例（20.8%）是从结核分枝杆菌培养物涂片发现长短不一的抗酸染色阳性、弱阳性或者阴阳性不定的菌, 高度怀疑诺卡菌, 进一步鉴定到种得到的结果。24例中分离出的最多的是盖尔森基兴诺卡菌（12例, 50.0%）, 其次是皮疽诺卡菌（5例, 20.8%）, 再是4例豚鼠耳炎诺卡菌（16.7%）, 1例脓肿诺卡菌（4.2%）, 1例华莱士诺卡菌（4.2%）, 1例南非诺卡菌（4.2%）。见图1~2。

图1 油镜下不同标本类型中诺卡菌弱抗酸染色形态（1000）
A.痰液中盖尔森基兴诺卡菌; B.肺泡灌洗液中皮疽诺卡菌; C.痰液中豚鼠耳炎诺卡菌。Fig. 1 Mophology of Nocardiain different samples by weakly acid-fast staining (1 000)
A. Nocardia cyriacigeorgica in sputum; B. Nocardia farcinica in bronchoalveolar lavage fluid; C. Nocardia otitidiscaviarumin sputum.

图2 血平板培养诺卡菌菌落形态
A.盖尔森基兴诺卡菌; B.豚鼠耳炎诺卡菌; C.南非诺卡菌。Fig. 2 Colonial morphology properties of Nocardia on blood agar plates
A.Nocardia cyriacigeorgica; B.Nocardia otitidiscaviarum; C.Nocardia transvalensis.

2.4 肺部影像特点

24例患者住院期间均进行了胸部CT检查。其中18例（75.0%）有较典型的肺诺卡菌病的影像特征, 如实变、肿块、结节、空洞、支气管扩张等, 15例（62.5%）有空洞, 13例（54.2%）有结节或团块影, 16例（66.7%）有支气管扩张。树芽征（23例, 95.8%）及磨玻璃影（20例, 83.3%）等非特异性影像在CT中极为常见, 少量胸腔积液8例（33.3%）, 蜂窝间质改变4例（16.7%）。大部分CT显示双肺病变, 多种征象同时存在。患者初期影像表现为结节、团块或实变, 随着病情加重多形成空洞。见图3。

图3 肺诺卡菌病胸部CT平扫
A.多发斑片状、索条状高密度影; B.实变并空洞形成; C.片状高密度影, 病变内支气管扩张; D.两肺多发结节。Fig. 3 Chest computed tomography features of pulmonary nocardiosis
A. Multiple patchy and cord like high-density shadows; B. Consolidation and cavitation; C. Patchy high-density shadows with bronchiectasis; D. Multiple nodules in lungs.

2.5 误诊情况

24例患者均存在不同程度的误诊, 误诊时间最短2月, 最长41年, 10例误诊为肺结核病, 6例误诊为非结核分枝杆菌感染, 8例诊断为反复肺部感染。

2.6 治疗、随访与转归

1例艾滋病患者病情迅速恶化, 自动出院死亡。1例从肺部播散到脑部, 由于误诊时间长, 抗诺卡菌感染治疗效果不佳, 出院后死亡。1例对多种药物过敏, 治疗2年余效果不佳。其余21例抗诺卡菌治疗后好转, 疗程为6~12个月不等, 均给予甲氧苄啶-磺胺甲噁唑治疗。24例患者中3例单药治疗, 15例采用两药联合治疗, 6例三药联合治疗。两药联合使用中1例联合使用第三代头孢菌素（头孢地嗪）, 6例联合使用喹诺酮类（2例左氧氟沙星, 4例莫西沙星）, 3例联合β 内酰胺类（青霉素、氨苄西林、哌拉西林他唑巴坦各1例）, 2例联合利奈唑胺, 3例联合碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁1例, 美罗培南2例）治疗。三药联合使用中3例联合阿米卡星、阿莫西林和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑, 3例联合美罗培南、阿米卡星和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑治疗。根据病情轻重采用不同的治疗方案。

3 讨论

诺卡菌是一种机会性感染病原体, 为较少见菌。河北省胸科医院以前由于对此菌了解较少, 几乎没有报道过, 近两年多来陆续发现了20余例。国外诺卡菌病的发病率也不明确, 西班牙一项多中心研究报道每家医院每年发现约6~9例肺诺卡菌病[6]。本研究组认为诺卡菌病并不少见, 由于医疗人员对其认识度不够, 没有一个科学的诊断流程, 造成漏诊、误诊, 错估其发病率。近年来, 分子生物学的发展, 使得诺卡菌病诊断率明显提高, 但是如果重视痰涂片的革兰染色, 可以第一时间发现革兰染色阳性的有直角分支的杆菌, 然后再增加弱抗酸染色, 有针对性的对此标本进行血平板、巧克力平板、结核分枝杆菌的罗氏和液体培养, 延长培养时间至2周, 甚至先用氢氧化钠杀死其他杂菌再进行培养, 可以明显提高诺卡菌的阳性率。肺诺卡菌病常发生于有免疫缺陷的宿主, 但有报道接近三分之一的患者存在肺部基础疾病但免疫功能正常[7]。本组病例中除1例患艾滋病外, 多数没有明显免疫缺陷, 支气管扩张症、陈旧结核病造成的肺部结构的破坏、慢性阻塞性肺病是主要病因。有一报道45例患者中31例（69%）存在支气管扩张或有其他慢性肺病史, 说明上述因素与肺诺卡菌病有显著相关性[8]。

本组患者男女比例为2∶ 1, 可能与吸烟和合并基础疾病的性别比例分布有关[1, 9]。24例患者以中老年为主, 临床症状不典型, 多数有咳嗽、咳痰, 少数有痰中带血, 影像学表现多样, 以斑片状、结节样和空洞多见, 不易与其他肺部感染性疾病鉴别。实验室检查部分患者的白细胞计数、中性粒细胞比例、C反应蛋白的升高及血沉的明显加快无特异性。最为特异的检查依然是涂片或者培养发现诺卡菌, 但是涂片没有受到重视, 第一道关口没有把握住; 标本培养一般3 d无阳性结果就终止, 诺卡菌需要5~14 d甚至几周的时间才能培养出来, 所以检验科应加强涂片的培训, 临床如果高度怀疑诺卡菌感染, 要积极和检验科沟通, 涂片做多种染色同时延长培养时间才能提高诊断率。

诺卡菌能在气道定植, 当病原学检查阳性时, 要及时和临床医师沟通, 如果患者没有任何症状、体征、影像学异常, 可认为是定植, 但这种情况少见[1]。若在免疫功能低下或有肺部结构异常的患者的呼吸道标本中检出诺卡菌, 一般均为致病菌。本研究24个病例全部有严重的临床症状, 所检出的诺卡菌均为致病菌。肺诺卡菌病、肺结核病的临床症状、影像学特征无特异差别, 这也成为结核病院聚集诺卡菌病患者的原因之一。若既往肺结核治愈遗留肺部结构异常的患者感染了诺卡菌, 那么对于患者的诊断就更加困难, 常误认为结核病复发而长期抗痨治疗, 当患者在没有病原学证据的情况下经验性抗结核治疗效果不佳时, 应警惕诺卡菌感染的可能。因此, 痰和结核分枝杆菌培养物涂片抗酸染色观片时要注意观察菌的形态, 如果有直角分支或长短不一或阴阳性不定, 要加做革兰染色和弱抗酸染色进一步明确是否为诺卡菌。肺诺卡菌病一般至少2次痰或者其他呼吸道标本培养阳性才能确诊, 只有痰涂片阳性结果, 需结合临床表现, 避免延误治疗。目前, 高通量测序技术明显提高了疾病诊断效率, 当诊断困难时亦可送检此类检查[10]。

如今缺乏诺卡菌治疗的前瞻性对照研究, 诺卡菌不同的种表现出的药物敏感性有差异, 部分患者存在对药物过敏的情况, 故治疗需个体化[11]。磺胺类药物是治疗诺卡菌病的首选药物[12, 13], 本研究中所有患者初始治疗均使用了甲氧苄啶-磺胺甲噁唑分散片, 但是其中1例出现严重过敏反应。若患者病情严重, 或可能存在耐药时, 可采用药物联合治疗, 近年应用的利奈唑胺对诺卡菌所有的种均有体外活性, 治疗效果很好[14]。诺卡菌病治疗疗程一般要达到6~12个月, 对于有免疫功能低下的患者, 疗程应持续至少1年。本研究多数病例诊断前曾反复抗感染治疗, 所用药物对诺卡菌亦有效, 但由于不知是诺卡菌感染, 疗程远远不够, 造成反复间断抗感染治疗, 病情时轻时重的现象。一旦确诊诺卡菌感染, 应积极做好宣教工作, 做到持续不间断, 足量足疗程治疗, 并定期进行随访, 了解疾病转归情况。本研究中大部分患者经抗感染治疗后病情好转或痊愈, 但也有少数复发, 复发患者均存在支气管扩张症, 但免疫功能正常, 所以支气管扩张症等结构性肺病是肺诺卡菌病复发的高危因素, 可能与肺部结构破坏有利于诺卡菌定植和滋生有关。所以, 定期复查病原学及影像学检查, 必要时要延长疗程。Paramythiotou等[15]报道若诺卡菌播散至脑部, 合并免疫抑制的患者病死率可达55%, 如果未经规范治疗, 病死率达到85%。本组1例肺诺卡菌播散至脑, 肺泡灌洗液抗酸染色阳性, 误诊为结核病, 抗痨治疗无效, 病情迅速加重, 确诊后抗诺卡菌治疗几乎无效, 自动出院后死亡。所以肺部诺卡菌感染患者要注意头部影像的检查, 因为诺卡菌颅内感染早期可以没有明显症状, 一旦出现症状病情进展迅速, 死亡率高。

总之, 临床医务工作者低估了诺卡菌病的发病率, 由于其临床表现、影像学缺乏特异性, 标本涂片革兰染色、弱抗酸染色没有引起足够的重视及培养时间短造成漏诊或误诊。肺部感染在治疗效果欠佳时, 如伴有肺部基础疾病或吸烟史, 不管患者是否存在免疫抑制, 要高度警惕诺卡菌的感染, 临床和检验要积极沟通, 努力提高诊断率, 做到及时、规范、足疗程治疗, 并做好监测随访, 可明显改善患者预后。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

编辑：谢永慧

参考文献
[1] WILSON J W. Nocardiosis: updates and clinical overview[J]. Mayo Clin Proc, 2012, 87(4): 403-407. [本文引用:3]
[2] BROWN-ELLIOTT B A, BROWN J M, CONVILLE P S, et al. Clinical and laboratory features of the Nocardia spp. based on current molecular taxonomy[J]. Clin Microbiol Rev, 2006, 19(2): 259-282. [本文引用:1]
[3] EUZÉBY J P. List of bacterial names with stand ing in nomenclature: a folder available on the Internet[J]. Int J Syst Bacteriol, 1997, 47(2): 590-592. [本文引用:1]
[4] DAS A K, NANDY S, DUDEJA M, et al. The incidence of nocardiosis at pulmonary and extra - pulmonary sites[J]. J Clin Diagn Res, 2013, 7(7): 1427-1429. [本文引用:1]
[5] PIAU C, KERJOUAN M, LE MOUEL M, et al. First case of disseminated infection with Nocardia cerradoensis in a human[J]. J Clin Microbiol, 2015, 53(3): 1034-1037. [本文引用:1]
[6] ERCIBENGOA M, CÀMARA J, TUBAU F, et al. A multicentre analysis of Nocardia pneumonia in Spain: 2010-2016[J]. Int J Infect Dis, 2020, 90: 161-166. [本文引用:1]
[7] 黄慧, 陆志伟, 徐作军. 诺卡菌感染6临床特点分析[J]. 中华结核和呼吸内科杂志, 2010, 33(9): 651-655. [本文引用:1]
[8] HUANG L, CHEN X, XU H, et al. Clinical features, identification, antimicrobial resistance patterns of Nocardia species in China: 2009-2017[J]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2019, 94(2): 165-172. [本文引用:]
[9] MAO Y Y, CHEN L, WENG H. Clinical features of 25 cases of pulmonary nocardiosis[J]. Chin J Infect Chemother, 2020, 20(6): 613-617. (in Chinese)
毛雅云, 陈磊, 翁恒. 肺诺卡菌病25例临床特征分析[J]. 中国感染与化疗杂志, 2020, 20(6): 613-617. [本文引用:1]
[10] HUANG T, CHEN Y, ZHANG J, et al. Rapid and accurate diagnosis of brain abscess caused by Nocardia asiatica with a combination of Ziehl-Neelsen staining and metagenomics next-generation sequencing[J]. Eur J Neurol, 2021, 28(1): 355-357. [本文引用:1]
[11] MARGALIT I, GOLDBERG E, BEN ARI Y, et al. Clinical correlates of nocardiosis[J]. Sci Rep, 2020, 10(1): 14272. [本文引用:1]
[12] LYNCH J P III, REID G, CLARK N M. Nocardia spp. : a rare cause of pneumonia globally[J]. Semin Respir Crit Care Med, 2020, 41(4): 538-554. [本文引用:1]
[13] KHAN Z, AL-SAYER H, CHUGH T D, et al. Antimicrobial susceptibility profile of soil isolates of Nocardia asteroides from Kuwait[J]. Clin Microbiol Infect, 2000, 6(2): 94-98. [本文引用:1]
[14] DAVIDSON N, GRIGG M J, MCGUINNESS S L, et al. Safety and outcomes of linezolid use for nocardiosis[J]. Open Forum Infect Dis, 2020, 7(4): ofaa090. [本文引用:1]
[15] PARAMYTHIOTOU E, PAPADOMICHELAKIS E, VRIONI G, et al. A life-threatening case of disseminated nocardiosis due to Nocardia brasiliensis[J]. Indian J Crit Care Med, 2012, 16(4): 234-237. [本文引用:1]