目前, 我国先后有3种由我国自主研发生产的EV71疫苗获得国家食品药品监督管理总局批准上市, 其中中国医学科学院医学生物研究所EV71人二倍体细胞疫苗, 2015年12月上市; 北京科兴生物制品有限公司EV71灭活疫苗(Vero细胞), 2016年1月上市; 武汉生物制品研究所EV71灭活疫苗(Vero细胞) , 2017年5月上市^[3]。

北京科兴生物制品有限公司的EV71灭活疫苗, 适用于6月龄~3岁儿童; 中国医学科学院医学生物研究所的EV71人二倍体细胞疫苗, 适用于6月龄~5岁儿童; 武汉生物制品研究所生产的EV71灭活疫苗, 适用于6月龄~3岁儿童, 3种疫苗基础免疫均为2剂^{[4– 5]}。

文献报道^{[6, 7]}：EV71疫苗Ⅲ 期临床观察结果表明, 对6~35月龄健康儿童接种 1剂疫苗后, 针对EV71病毒感染的HFMD保护率为90%, 接种2剂后保护率达到98.8%。对重症 HFMD保护率达到 80%左右^[8]。顾伟^[9]报道：采用随机、双盲、安慰剂对照方法, 对1 099名6~59月龄的儿童, 分别于0、28 d接种2剂EV71型疫苗或安慰剂, 并于第0、56 d采集血检测血清中和抗体和进行安全性随访, 结果表明, 3~5岁儿童接种EV71型疫苗56 d后, 中和抗体GMT为132.7, 而6~35月龄儿童接种56 d后中和抗体GMT水平为84.4。以上的观察研究表明, EV71型疫苗在3~5岁儿童中具有良好免疫原性和保护效力。李秀玲等^[10]研究报道：采用随机双盲、多中心、试验疫苗与安慰剂对照的方法, 选择健康的6~35月龄的儿童接种2剂、3个批次EV71灭活疫苗, 然后观察EV71及其他肠道病毒感染发病情况、分析免疫原性疫苗保护效果、批间一致性和交叉免疫原性。结果表明, 第1年内疫苗对EV71所致住院重症病例保护率为100.00%、对EV71所致HFMD保护率为90.93%、对EV71感染所致疾病保护率为81.85%; 2年内对EV71感染所致手足口样疾病和HFMD的保护率达到95.00%, 对EV71感染所致疱疹性口腔炎、咽峡炎的保护率达100.00%, 对EV71感染所致住院/重症病例保护率达100.00%; 接种EV71灭活疫苗后第56 天, EV71中和抗体阳转率达到91.7%以上, 中和抗体GMT达到325.3, 而接种前儿童的中和抗体为阴性; 3个批次试验疫苗接种儿童间首剂接种后第56天GMT比值95%可信区间均在等效区间0.67~1.5内, 提示3个批次试验疫苗具有较好的一致性。以上的研究表明, 接种EV71灭活疫苗, 不论是对3~5岁儿童或是6~35月龄的儿童, 所表现出的免疫原性以及保护效力都是良好。

众多的文献报道^{[6, 7]}：动物试验以及体外中和试验均得到证明, EV71免疫血清对CA16、CA6等病原没有交叉作用。还有文献报道^{[11, 12, 13]}：虽然EV71型疫苗对CA16和其他肠道病毒感染所致的HFMD没有预防作用, 但对EV71不同基因型均具有良好的交叉保护作用。由此可见, 接种EV71型疫苗, 最大的意义就是预防由EV71病毒感染引起的HFMD, 尤其是减少重症和死亡病例的发生。

普通病例指发热伴手、足、口、臀部皮疹, 部分病例可无发热的病例^[1]。目前全球共发现引起HFMD的肠道病毒有20多血清型, 包括埃可病毒、EV71型、CoxA组4、5、7、9、10、16型以及CoxB组2、5、13型^[14]。据统计^[15], 我国2008— 2016年HFMD流行期间, 早期的病原主要是EV71和CA16, 自2016年之后, EV71流行率明显下降, 而CA16相对稳定。2011— 2013年开始, 不同地区EV71比例又开始下降, 与此同时非EV71和CA16的EV流行率上升较快, 华南、华东、华北和东北在2015— 2016年, 非EV71和CA16的EV病例占比超过50%, 并成为HFMD流行的主要病原体。Li等^[16]对我国23个省份2010年1月至2016年12月间的HFMD病例数据进行分析, 结果显示：2010— 2012年、2014年及2016年主要的病原是EV71和CA16, 而其他EV在2013和2015年占比例较高。

重症病例指出现神经系统受累、呼吸及循环功能障碍等表现, 实验室检查可有外周血白细胞增高、脑脊液异常、血糖增高, 脑电图、脑脊髓磁共振、胸部X线、超声心动图检查可有异常的病例^[1]。聂陶然^[17]报道：2010— 2019年, 我国HFMD报告年均重症率为1.05/10万, 2014年高达1.81/10万; 年均重症病死率为2.22%。2010、2011年EV71感染重症及死亡病例的比例均在80%以上, 2012— 2017年EV71占比为50.94%~77.29%。张钟等^[18]报道, 2015— 2016年我国HFMD哨点监测系统结果显示, EV71、CA16和其他EV的阳性率分别为32.61%、20.54%和46.47%, 混合感染的阳性率为0.38%; 普通病例以其他EV占比例最多（52.68%）, 重症病例以EV71占比例最多（65.31%）; 普通和重症病例中EV71、CA16和其他EV血清型的分布差异均有统计学意义（P< 0.001）。陈瑞珊等^[19]观察结果显示, 2009— 2014年, EV71、CA16和其他肠道病毒引起重症手足口病分别占70.05%、10.60%和19.35%。孙丹^[20]报道, 由EV71和CA16引起的死亡分别占死亡病例的90.94%和2.72%。以上的报道共同提示, 重症和死亡病例的病原学均以EV71为主。

自2016年EV71疫苗上市后, 从2017年开始, 全国有较多地区报道EV71感染的HFMD发病率明显下降, 病原体中则以其他肠道病毒占优势。这一变化提示了全国大面积推广使用EV71型疫苗可能对EV71感染的HFMD流行产生了明显的保护作用, 产生了重要的公共卫生意义。徐智寅等^[21]报道, 2017— 2018年（疫苗上市后）的HFMD年均发病率为 202.17/10万, 比2011— 2016年年均发病率下降43.80%。在门诊病例中, 2017— 2018年病原优势株为CA6（59.9%）和CA16（47.2%）, EV71仅为2.56%, 较疫苗上市前（阳性率21.6%）明显下降。黄娇^[22]、伦琼琼等^[23]、杨坤祥等^[24]、王祉蕴等^[25]报道的结果基本一致或相近, 提示在EV71型疫苗上市后的普通病例中, EV71的阳性率明显比疫苗上市前明显下降。见表1。

表1

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表1(Table 1)

表1 不同地区EV71疫苗上市前后手足口病普通病例病原学变迁情况 Table 1 Etiological changes of common HFMD before and after EV71 vaccines were launched in different regions 观察者Researcher 观察年份Study year EV71疫苗 接种济次 Total EV71 vaccination doses 疫苗上市前年均阳性率 Annual average positive rates before EV71 vaccines were launched 疫苗上市后年均阳性率 Annual average positive rates after EV71 vaccines were launched EV71 CA16 其他肠道病毒Other enteroviruses EV71 CA16 其他肠道病毒Other enteroviruses 黄 娇Huang J[22] 2013— 2018 102 126 28.09 10.96 60.95 6.54 7.38 86.08 伦琼琼Lun Q Q[23] 2014— 2018 211 856 52.26 32.92 14.82 25.37 54.42 20.21 杨坤祥Yang K Y[24] 2014— 2018 209 571 6.97 18.56 74.47 0.00 13.33 86.67 王祉蕴Wang Z Y[25] 2014— 2019 287 375 17.29 14.88 67.83 10.53 25.12 64.35

表1 不同地区EV71疫苗上市前后手足口病普通病例病原学变迁情况 Table 1 Etiological changes of common HFMD before and after EV71 vaccines were launched in different regions

EV71疫苗上市后, HFMD重症病例的发生率明显比疫苗上市前下降。聂陶然^[17]报道：我国2012— 2017年的重症和死亡的病例中, EV71分别占50.94%和77.29%; 2018— 2019年下降至22.15%和17.45%。另有较多的文献报道结果相同^{[17, 21, 26, 27, 28]}。但是在HFMD的重症病例中, 依然以EV71为主, 同样有较多文献所报道^{[26, 28, 29, 30, 31]}。见表2。但也有以其他肠道病毒为主的报道, 如聂陶然^[17]报道, 在收集的511例手足口重症病例中, CV-A6占27.57%、CV-A16占21.82%、EV-A71占7.68%、CV-A10占3.49%、其他血清型28.62%。但在危重型病例的血清型中, EV-A71仍占最多。张勇等^[32]通过全国2008— 2013年手足口病重症和死亡病例的研究, 证实EV71是引起手足口病重症和死亡病例的最主要病原体。

表2

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表2 不同地区EV71疫苗上市前后手足口病重症病例病原学变迁情况 Table 2 Etiological changes of severe HFMD before and after EV71 vaccines were launched in different regions 观察者 Researcher 观察年份 Study year 疫苗上市后比疫苗上市前年均下降率The average annual decline rate after EV71 vaccines were launched/% 观察者Researcher 观察年份 Study year 疫苗上市后重症病例病原构成Pathogenic composition of severe cases after EV71 vaccines were launched/% 重症 死亡 EV71 CA16 其他EV 聂陶然Nie T R[18] 2010— 2018 58.48 77.42 夏瑜Xia Y[29] 2017— 2018 67.05 20.45 10.05 徐智寅Xu Z Y[21] 2016— 2018 88.70 100.00 王爱秋Wang A Q[30] 2016— 2018 81.67 未报道 未报道 刘鸽群Liu G Q[26] 2013— 2018 76.92 未报道 刘鸽群Liu G Q[26] 2013— 2018 41.18 未报道 未报道 陶继红Tao J H[27] 2015— 2019 56.52 未报道 邓慧玲Deng H L[31] 2018 31.60 41.0 13.7 吉连福Ji L F[28] 2014— 2018 53.33 53.30 吉连福Ji L F[28] 2014— 2018 83.33 2.85 13.82

表2 不同地区EV71疫苗上市前后手足口病重症病例病原学变迁情况 Table 2 Etiological changes of severe HFMD before and after EV71 vaccines were launched in different regions

据文献报道^{[33, 34]}, 2008— 2017年以来所有的死亡病例中, 以EV71为主。在陶继红等^[27]的报道中, 自2017年以来唯一死亡的1例病例为EV71所引起。这些文献都提示, 疫苗上市后的死亡病例, 依然以EV71为主。

综上, 我国EV71从2008年开始广泛流行, 并存在隔年高发、双数年份流行增强, CoxA16流行周期为2~3年的自然规律^[35], 但根据本文所报道的地区, 自2017年尤其是2018年以来, 由EV71病毒感染引起的HFMD、重症病例和死亡病例显著下降, 这与当地对5岁以下儿童广泛接种EV71型疫苗密切关联。而在重症及死亡病例中, 仍以EV71为主。并值得注意, CA16和其他肠道病毒感染的病例将取代EV71成为主要病原体, 因此我们应根据这些流行特征, 继续大力推广接种EV71型疫苗, 预防控制EV71病毒感染引起的HFMD。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

编辑：王佳燕