引用本文
陈沐, 张德荣, 周圆明, 莫晓能. 接种不同种类新冠疫苗后发生突破性感染患者的临床特征分析[J]. 中国热带医学, 2022,22(4): 359-364.
CHEN Mu, ZHANG De-rong, ZHOU Yuan-ming, MO Xiao-neng. Clinical features of patients with breakthrough infection after getting different kinds of vaccines against COVID-19[J]. China Tropical Medicine, 2022,22(4): 359-364.  
Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2022.04.14
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接种不同种类新冠疫苗后发生突破性感染患者的临床特征分析
陈沐, 张德荣, 周圆明, 莫晓能*
广州医科大学附属市八医院呼吸内科,广东 广州 510060
∗通信作者：莫晓能,E-mail：moxiaoneng123@126.com

作者简介：陈沐（1988—）,男,博士,主治医师,研究方向：肺部感染性疾病、肺癌、肺介入性病学等。

收稿日期: 2021-12-03
摘要

目的 比较接种不同种类新冠疫苗后发生突破性感染患者的临床特征,为临床中该类患者诊疗提供借鉴。方法 以2021年6月1日—2021年11月1日广州医科大学附属市八医院诊治的接种不同种类新冠疫苗后发生突破性感染的患者为研究对象,按照接种疫苗的种类,分为核酸（mRNA）疫苗组、腺病毒载体（Ad）疫苗组和灭活（Vero细胞）疫苗组,通过比较三组患者的人口学特点、临床表现、血检结果、新冠抗体、肺部影像学、治疗方案及病情预后等,总结接种不同种类新冠疫苗后感染新冠病毒患者的临床特征。结果 共有mRNA疫苗组46例、Ad疫苗组28例和Vero疫苗组225例患者纳入分析,所有患者均完成全程2剂疫苗接种（除接种强生疫苗为1剂）,三组疫苗患者末次疫苗接种至发生突破性感染的时间间隔分别为（44.60±18.29）、（50.83±17.49）及（68.35±38.43）d,Vero疫苗组患者第二针疫苗接种至发生突破性感染的时间间隔最长,差异有统计学意义（ P<0.05）。三组患者的临床表现、白细胞、淋巴细胞、肝肾功能、心肌酶学、D-2聚体、氧合指标、炎症指标和入院时IgG抗体滴度等指标以及肺部影像学改变,差异均无统计学意义（ P>0.05）,但病程1周及2周时IgG抗体滴度以灭活疫苗组最低,差异有统计学意义（ P<0.05）;三组患者平均核酸转阴时间分别为（11.15±7.70）、（10.87±6.85）和（13.71±9.36）d,Vero疫苗组核酸转阴时间最长,差异有统计学意义（ P<0.05）。结论 接种不同种类新冠疫苗的COVID-19患者,以中年男性为主,临床分型以无症状感染者居多,而确诊型患者中常见有咳嗽咳痰、咽喉不适、鼻塞流涕等临床症状,肺部影像学可见单发或多灶性的位于胸膜下或血管束周围的磨玻璃渗出和（或）实变影病灶及纤维条索影等,氧疗及中医中药等常规治疗方案仍持之有效。接种mRNA及腺病毒载体疫苗后发生突破性感染的患者,比接种灭活疫苗的突破性感染患者,在病程早期产生更高滴度的IgG抗体,但不论接种何种疫苗,患者均预后良好。

关键词: 核酸疫苗; 腺病毒载体疫苗; 灭活疫苗; 突破性感染; 临床特征; 新型冠状病毒肺炎
中图分类号:R563.1 文献标志码:A 文章编号:1009-9727(2022)04-359-06
Clinical features of patients with breakthrough infection after getting different kinds of vaccines against COVID-19
CHEN Mu, ZHANG De-rong, ZHOU Yuan-ming, MO Xiao-neng
Department of Pulmonology, Guangzhou Eighth People's Hospital, Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong 510060, China
Corresponding author: MO Xiao-neng, E-mail: moxiaoneng123@126.com
Abstract

Objective To compare the clinical features of patients with breakthrough infection after getting different kinds of COVID-19 vaccines, in order to provide reference for clinical diagnosis and treatment of such patients.Methods Patients with breakthrough infection after the COVID-19 vaccination in Guangzhou Eighth People’s Hospital from June 1st to November 1st, 2021, were enrolled in the study. Patients were divided into nucleic (mRNA) vaccine group, adenoviral vector (Ad) vaccine group and inactivated (Vero cell) vaccine group. By comparing basic clinical information, clinical symptoms, blood test results, antibody, chest imaging, treatment, and prognosis, we summarize clinical features of patients with breakthrough infection after different kinds of COVID-19 vaccines.Results Totally 46 cases of mRNA vaccine group, 28 cases of Ad vaccine group and 225 patients with inactivated vaccine was selected. All patients completed two doses of vaccination (except one dose of Janssen vaccine). The time intervals from the last vaccination to breakthrough infection were (44.60 ±18.29), (50.83 ±17.49) and (68.35 ±38.43) days respectively. The inactivated vaccine group was the longest, and the difference was statistically significant ( P<0.05). There was no statistical significance among clinical symptoms, white blood cells, lymphocytes, liver and kidney function, myocardial enzyme, oxygenation index, D-2 polymer, inflammatory indicators, titer of IgG antibody at admission and the variation of pulmonary imaging ( P>0.05); But titers of IgG antibody at the first two weeks of hospitalization were significantly different ( P<0.05), the inactivated vaccine group was the lowest. The average lengths with nucleic acid transferring negative of three groups were (11.15±7.70), (10.87±6.85) and (13.71±9.36) days, showing that the inactivated vaccine group was the longest and the difference was statistically significant ( P<0.05).Conclusions COVID-19 patients with breakthrough infection after different vaccines in this hospital are mainly middle-aged males and manifested as asymptomatic infection. Clinical symptoms of most diagnosed patients included cough, sore throat and stuffy nose. Chest images showed single or multi-lesions with ground-class opacity shadows and (or) patchy shadows and fiber strip shadows. Oxygen therapy and traditional Chinese medicine remain effective. A higher titer of IgG antibody can be produced at the early stage in mRNA and adenoviral vector vaccine groups. Regardless of the kinds of vaccines, all patients have a good prognosis.

Keyword: Nucleic vaccine; Adenovirus vector vaccine; inactivated vaccine; breakthrough infection; clinical features; COVID-19

目前全世界关于新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的疫苗种类, 主要有灭活疫苗（Vero细胞细胞）、核酸疫苗（mRNA）、腺病毒载体疫苗（Ad）、重组蛋白质疫苗等4种, 现广泛应用的如中国科兴（Sinovac）和国药（Sinopharm）等灭活（Vero细胞细胞）疫苗, 中国康希诺（CanSino）、德国BNT（Pfizer-BioNTech）、美国辉瑞（Pfizer）和莫德纳（Moderna）等核酸（mRNA）疫苗, 英国阿斯利康/牛津（Oxford- Astrazeneca-SK Bio/Covishield）、美国强生（Janssen）和俄罗斯卫星V(Sputnik V)等腺病毒载体（Ad）疫苗, 美国Novavax和中国安徽智飞（Anhui, Zhifei）等重组蛋白质疫苗, 临床数据提示不同类型新冠疫苗均能有效降低新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染率, 且能降低ICU入住率和危重症患者的死亡率[1, 2, 3, 4, 5, 6]。尽管如此, 不管接种何种疫苗, 仍有相当一部分患者发生突破性感染[7, 8], 已有研究表明接种灭活疫苗与未接种疫苗的COVID-19患者临床特征、抗体变化及预后有所差异[9]。目前国内接种核酸或腺病毒载体疫苗后发生突破性感染病例尚不多见。近期广州医科大学附属市八医院陆续收治一批接种不同类型疫苗后感染新冠病毒的患者, 本文通过对比分析接种核酸、腺病毒载体及灭活疫苗后感染新冠病毒患者的临床特征, 为临床诊疗提供参考, 现报告如下。

1 对象与方法
1.1 研究对象

以2021年6月1日— 2021年11月1日广州医科大学附属市八医院诊治接种核酸（mRNA）疫苗组COVID-19患者46例、腺病毒载体（Ad）疫苗组28例和灭活疫苗（Vero细胞）疫苗组225例, 共299例患者为研究对象, 其中男性197例, 女性102例, 平均年龄（38.65±11.06）岁, 中国籍患者260例, 外籍患者39例。所有COVID-19患者按照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版修订版）》[10]严格执行的疾病确诊、临床分型及出院的标准。本研究获得广州医科大学附属市八医院伦理委员会批准（202007140）, 所有患者签署知情同意书。

1.2 方法

回顾性统计接种不同种类疫苗后的COVID-19患者的人口学特点、血常规、生化指标、心肌酶学、凝血功能、氧合及炎症指标、新冠病毒核酸及抗体、肺部CT、核酸转阴时间等指标, 分析比较三组患者的临床特征及预后情况等。

1.3 统计学分析

应用SPSS 22.0软件进行统计分析, 定量资料采用x±s表示, 定性资料采用率（百分比）表示, 非连续性变量的组间比较采用χ 2检验, 连续性变量的组间比较采用单因素方差分析, P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 一般资料

接种mRNA疫苗COVID-19患者46例（无症状感染者28例, 新型冠状病毒肺炎确诊患者18例）、Ad疫苗COVID-19患者28例（无症状感染者17例, 新型冠状病毒肺炎确诊患者11例）、Vero细胞疫苗COVID-19患者225例（无症状感染者129例, 新型冠状病毒肺炎确诊患者96例）, 三组患者接种疫苗的产家情况见表1。所有患者均全程完成2针新冠疫苗接种（除强生疫苗为1针）。三组疫苗患者末次疫苗接种至发生突破性感染的时间间隔, 差异有统计学意义（F=10.235, P=0.000）, 灭活疫苗组患者第二针疫苗接种至发生突破性感染的时间间隔最长。所有患者入院后均行病毒核酸测序, 除部分患者（29%）因核酸Ct值偏高测序不成功, 大多数患者（67%）均鉴定为VOC/Delta变异株（B.1.617.2和AY进化分支）, 余小部分患者（4%）为VOC/Alpha（B.1.1.7进化分支）和VOC/Beta（B.1.351进化分支）变异株。三组患者在年龄、性别、基础疾病及吸烟史等差异均无统计学意义（P> 0.05）。见表2。

表1 COVID-19患者接种疫苗产家及末次接种至突破性感染时间间隔 Table 1 Vaccine manufacturers of COVID-19 patients in the three groups and the interval from the last vaccination to breakthrough infection
表2 三组COVID-19患者的一般资料及临床症状 Table 2 Basic characteristics and clinical symptoms of all COVID-19 patients
2.2 临床表现

三组患者主要症状有咳嗽咳痰、咽喉不适、鼻塞流涕, 其他较少的症状有味觉嗅觉异常、发热、头痛乏力、消化道不适、胸闷气促等, 三组患者上述临床症状差异均无统计学意义（P> 0.05）。见表2。

2.3 实验室检查

mRNA和Ad疫苗组患者各2例发生轻度肝功能异常, Vero细胞疫苗组18例发生轻度肝功能异常, 经护肝治疗后上述患者肝功能均明显恢复; 所有患者均未出现肾功能损害或心肌酶学异常。三组患者白细胞（WBC）绝对值、淋巴细胞(LYM)绝对值、谷丙转移酶（ALT）、血清白蛋白（ALB）、血肌酐（Scr）、乳酸脱氢酶（LDH）、血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、D-二聚体、动脉二氧化碳分压(PaCO2)、动脉血氧分压(PaO2)、氧合指数（OI）、C反应蛋白（CRP）、新冠病毒核酸Ct值等指标比较, 差异均无统计学意义（P> 0.05）。三组患者入院时新冠抗体IgG滴度差异无统计学意义（P> 0.05）, 但病程1和2周时差异均有统计学意义, Vero细胞疫苗组患者IgG滴度更低。见表3。

表3 三组COVID-19患者的部分实验室检查结果 Table 3 Laboratory results from three groups of COVID-19 patients
2.4 影像学表现

三组COVID-19确诊患者中, 94例出现肺部影像学改变, 其中35例表现为单一肺叶单个病灶, 59例表现为两个及以上肺叶多个病灶; 54例患者肺部病灶主要表现为磨玻璃影, 26例为磨玻璃影合并局部实变, 14例为实变影, 19例除以上病变外还合并纤维条索影。所有患者均无胸腔积液或胸膜增厚; 57例病灶集中在胸膜下和（或）肺外围, 37例则主要沿支气管血管束分布。三组患者肺部影像学比较, 差异均无统计学意义（P> 0.05）。见表4。

表4 三组COVID-19确诊患者的肺部影像学 Table 4 CT findings of all diagnosed COVID-19 patients
2.5 治疗

1例灭活疫苗组患者（2021年5月1日及6月1日接种2剂国药疫苗）, 住院第4天出现气促、咳嗽、咳痰等症状加重, 血常规显示WBC 3.78× 109/L, LYM 0.58× 109/L, SAA 289.59mg/L, CRP 39.91mg/L, 鼻拭子新冠病毒核酸（N基因15.264, ORF1a/b基因17.839）, 新冠抗体（IgG 35.662, IgM 0.082）S/CO; 血气分析提示PaO277.6 mmHg（中流量鼻导管吸氧）, OI 235 mmHg, 胸部CT提示双肺多发磨玻璃渗出伴部分实变; 该患者病情进展为重型, 予经鼻高流量湿化氧疗（HFNC）、激素（甲强龙0.5 mg/kg× 3 d）、胸腺法新及中医中药等综合治疗后病情好转, 余COVID-19普通型患者均予低流量鼻导管吸氧, 住院绝大部分患者予中医中药辨证施治, 另有少数患者根据病情予护肝、止咳化痰、纠正电解质紊乱、补充营养等对症支持治疗。

2.6 预后

mRNA、Ad和Vero细胞疫苗组核酸转阴分别为（11.15±7.70）d、（10.87±6.85）d和（13.71±9.36）d, 以Vero细胞疫苗组患者核酸转阴时间最长, 差异有统计学意义（F=4.146, P=0.038）。住院期间1例Vero细胞疫苗组患者由普通型转为重型, 其余患者均无向重型、危重型转变, 所有患者均治愈出院, 预后均良好。追踪已出院处于隔离观察的患者, 发现mRNA疫苗组3例、Ad疫苗组1例和Vero细胞疫苗组12例出现新冠病毒核酸复阳, 但所有复阳患者均无临床病情进展。

3 讨论

研究结果显示, 本院诊治的接种新冠疫苗后发生突破性感染的患者, 尽管以感染Delta株为主, 该型病毒变异株多被认为具传播快、病毒负荷高及重症倾向的特点[11], 但本研究患者的临床分型仍以无症状感染者居多（占58.2%）; 对比2021年5月— 6月发生于广州本土的Delta病毒株疫情, 临床分型以新型冠状病毒肺炎（普通型）占绝大多数（超过80%）, 考虑到广州本土疫情以未接种新冠疫苗的老年患者居多[12], 因此, 认为接种新冠疫苗可减少新冠症状或肺炎的发生, 这与国外研究结论相一致[13, 14]。此外, 本研究中COVID-19确诊型患者常见的临床症状有咳嗽咳痰、咽喉不适、鼻塞流涕, 而嗅觉味觉异常、发热、头痛乏力、消化道不适、胸闷气促等症状较少见, 三组患者对比未见临床症状的明显不同; 其次, 实验室指标, 如白细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、肝肾功能、心肌酶学、D-二聚体、氧合指标、炎症指标等, 三组患者的差异均无统计学意义, 胸部影像学改变同样以单发或多灶性的磨玻璃影和（或）实变影为主, 三组比较也无统计学差异。因此, 在排除病毒来源、年龄、性别差异等因素后, 本研究结果提示接种不同种类新冠疫苗后发生突破性感染的患者临床表现基本相似, 与既往COVID-19的临床研究结论[9, 15, 16, 17]也大致相同。

在本研究中, Vero细胞疫苗组患者有1例进展为重型, 予高流量湿化氧疗、短期小剂量激素、中医中药等治疗后好转, 其余患者根据情况予呼吸道隔离、鼻导管低流量吸氧、中医中药等对症支持治疗, 三组治疗方案无明显差别, 最终所有患者均能达到治愈标准且顺利出院, 均无向危重型转变, 预后均良好。因此本研究结果提示氧疗、中医中药等常规治疗COVID-19的方案对突破性感染病例同样有效。

已有研究表明接种新冠疫苗的患者感染新冠病毒后病程1周左右IgG可逐渐出现滴度峰值[8, 9, 18], 本研究结果显示, 不管接种何种疫苗的突破感染患者, 入院后新冠IgG抗体在病程1周左右抗体滴度均可达到峰值, 接种mRNA和Ad疫苗的患者体内IgG抗体峰值滴度均高于Vero细胞疫苗组患者, 差异有统计学意义。目前国外研究数据也显示mRNA疫苗和Ad疫苗的有效率在新冠疫苗中更有优势[19], 对Delta变异毒株产生抗体的效价也更高[20], 提示mRNA和Ad疫苗可能比Vero细胞疫苗更能激发机体的免疫记忆及体液免疫反应。本研究中所有患者检测的是新冠IgG抗体, 并非直接检测起保护作用的特异性中和抗体, 但本研究结果显示, 尽管不同疫苗组患者血清新冠IgG抗体峰值滴度有所差异, 但其临床表现及预后等均未见显著区别, 因此, 认为尽管接种不同种类疫苗的突破性感染患者体内所产生的新冠IgG抗体水平不同, 但起保护作用的中和抗体滴度水平可能与接种的疫苗种类无关, 不同种类的新冠疫苗均能产生相似保护作用的中和抗体。提示有必要对突破性感染的COVID-19患者血清中特异性新冠IgG抗体进行更细致的鉴定分类, 以进一步明确接种不同种类新冠疫苗的突破性感染患者体内产生中和抗体的能力。有国外研究表明突破性感染患者的围感染期中和抗体滴度与病毒载量以及传染性相关, 且不同疫苗保护效力与体内中和抗体峰值滴度而非滴度下降程度更密切相关[14]。因此未来仍需更多临床研究明确突破性感染患者体内产生的特异性中和抗体滴度以进一步评估不同种类疫苗的保护效果。

综上, 本次该院收治的接种不同种类新冠疫苗的COVID-19患者, 以中年男性居多, 临床分型以无症状感染者为主, 而确诊型患者中常见有咳嗽咳痰、咽喉不适、鼻塞流涕等临床症状, 肺部影像学可见单发或多灶性的位于胸膜下或血管束周围的磨玻璃渗出和（或）实变影病灶及纤维条索影等, 氧疗及中医中药等常规治疗方案仍持之有效。本研究结果提示：接种mRNA及Ad疫苗, 比接种Vero细胞疫苗的突破性感染患者, 在病程早期能产生更高滴度的IgG抗体, 但不管接种何种疫苗, 患者均预后良好。

利益冲突声明 本文所有作者声明不存在利益冲突

编辑：符式刚

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