引用本文
张瑜, 卢鹏, 陆伟, 羊海涛, 吴凯, 竺丽梅. 潜伏结核感染三种检测方法比较的研究进展[J]. 中国热带医学, 2022,22(5): 477-482.
ZHANG Yu, LU Peng, LU Wei, YANG Hai-tao, WU Kai, ZHU Li-mei. Progress in the comparison of three methods for the detection of latent tuberculosis infection[J]. China Tropical Medicine, 2022,22(5): 477-482.  
Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2022.05.17
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潜伏结核感染三种检测方法比较的研究进展
张瑜1, 卢鹏2,#, 陆伟2, 羊海涛1, 吴凯3,*, 竺丽梅2,*
1.东南大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系,江苏 南京 210009
2.江苏省疾病预防控制中心慢性传染病防制所,江苏 南京 210009
3.江苏省监狱管理局中心医院,江苏 常州 213355
通讯作者：竺丽梅，E-mail: lilyam0921@sina.cn；吴凯，E-mail:1318082177@qq.com.

作者简介：张瑜（1996—），女，硕士在读，研究方向：结核病防制。卢鹏（1990—），男，硕士，主管医师，研究方向：结核病防制。
#卢鹏同为第一作者

收稿日期: 2022-03-02
基金资助: 国家自然科学基金 （No.82003516）; 江苏省卫生健康委科研重点项目（No.ZDA2020022）; 江苏省卫健委医学科研面上项目（No. M2020020）; 江苏省卫生健康委科研重点项目（No.ZD2021052）
摘要

结核病潜伏性感染者虽然没有任何临床症状,但他们是出现活动性结核病的潜在病例。结核潜伏感染的诊断缺乏“金标准”,只能通过免疫学方法（机体在结核分枝杆菌感染后的免疫应答反应）来辅助诊断。目前常用的潜伏结核感染诊断方法包括结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test, TST）、γ-干扰素释放试验（γ-interferon release test, IGRA）和重组结核杆菌融合蛋白皮肤试验ESAT6-CFP10（EC）。IGRA与EC两种检测方法的灵敏度、特异度相似,均比TST高,于与一般人群相比,HIV人群中TST和IGRA的灵敏度和特异度会下降,HIV人群中的CD4+计数会影响TST和IGRA的灵敏度和特异度,TST和IGRA的组合可能是预测活动性结核病感染的最佳选择。本研究主要描述三种检测方法对于结核病潜伏性感染的诊断价值,同时探讨在HIV人群中,比较三种检测方法的阳性率、灵敏度、特异度及预测值等指标,结合成本效益,为选择适宜不同目标人群的潜伏结核感染诊断方法提供科学依据。

关键词: 结核菌素皮肤试验; γ-干扰素释放试验; EC; 潜伏结核感染
中图分类号:R521.1 文献标志码:A 文章编号:11009-9727(2022)05-477-06
Progress in the comparison of three methods for the detection of latent tuberculosis infection
ZHANG Yu1, LU Peng2,#, LU Wei2, YANG Hai-tao1, WU Kai3,*, ZHU Li-mei2,*
1.Department of Epidemiology and Health Statistics, School of Public Health, Southeast University, Nanjing, Jiangsu 210009,China
2.Department of Chronic Communicable Disease Prevention and Control, Center for Disease Control and Prevention of Jiangsu Province, Nanjing, Jiangsu 210009, China
3.Jiangsu Provincial Prison Administration Central Hospital, Changzhou, Jiangsu 213355, China
Corresponding authors: ZHU Li-mei, E-mail: lilyam0921@sina.cn; WU Kai, E-mail:1318082177@qq.com.
Abstract

Although people with latent tuberculosis infection did not have any clinical symptoms, they were the main hosts for the emergence of active tuberculosis cases. The diagnosis of latent tuberculosis infection lacked a 'gold standard' and could only be aided by immunological methods (the body's immune response to Mycobacterium tuberculosis infection). Commonly used methods for the diagnosis of latent TB infection include the Tuberculin Skin Test (TST), the gamma-interferon release test (IGRA) and the ESAT6-CFP10 (EC) recombinant Mycobacterium tuberculosis fusion protein skin test. The sensitivity and specificity of the IGRA and EC tests were similar and both were more sensitive than the TST, but the sensitivity and specificity of the TST and IGRA tests were lower in the HIV population than in the general population. The combination of TST and IGRA might be the best choice for predicting active tuberculosis infection, as CD4+ counts in the HIV population affected the sensitivity and specificity of TST and IGRA. This study describes the diagnostic value of the three assays for latent tuberculosis infection and also examines the positivity, sensitivity, specificity and predictive value of the three assays in the HIV population, in order to provide a scientific basis for the selection of a suitable diagnostic method for latent tuberculosis infection in different target populations, taking into account cost-effectiveness.

Keyword: Tuberculin skin test; Gamma-interferon release test; EC; latent tuberculosis infection

结核病历史悠久, 至今仍是严重危害人类健康的全球公共卫生问题, 也是人类发展进程中的一大挑战。结核病是全球第13大死因, 自2007年以来, 结核病一直位列单一传染性疾病死因中的首位。根据WHO 2021年发布的全球结核病报告显示[1], 全球估计新发结核病患者987万, 估计有128万人死于结核病相关疾病。我国结核病新发患者约84.2万, 在30个结核病高负担国家中排第二位, 仅次于印度。虽然近些年结核病发病率呈下降趋势, 但还远远不能达到“ EndTB” 战略目标。为早日实现“ EndTB” 战略目标, WHO 2018年发布的结核病潜伏性感染（latent tuberculosis infection, LTBI）管理指南及关于结核病发病率低的国家及地区消灭结核病的新框架文件中指出筛查LTBI和对其进行预防性治疗（preventive treatment for tuberculosis, TPT）是控制结核病的重要手段。LTBI是指机体对结核分枝杆菌抗原刺激的持续免疫反应状态, 无活动性结核的临床表现。我国有3.5亿人感染结核分枝杆菌, 是全球结核潜伏感染负担最重的国家之一[2], LTBI者一生中有5%~10%可能性发展成为活动性结核病[3]。结核病和艾滋病都是严重危害人类健康的重大传染性疾病。艾滋病毒携带者患结核病的可能性大约是非艾滋病毒携带者的19倍; HIV阳性者合并有结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）潜伏感染的, 发展为活动性结核病的风险为HIV阴性者的30倍, 而在HIV阳性者中, 每年可能会有7%~10%的可能性发展成为活动性结核病, 一生中发展成活动性结核病的概率达到50%[4, 5]。结核菌/艾滋病病毒双重感染者（简称TB/HIV患者）治疗成功率低、死亡率高[6, 7, 8], 确保早发现、早治疗是减少发病率和死亡率的关键。指南制定组（guidelines development group, GDG）也高度重视确保在这一风险群体中及早诊断结核病, 因为在缺乏早期诊断和治疗的情况下, 这一风险群体很有可能感染MTB, 治疗结局不佳的风险也很高。我国也高度重视这一风险群体的结核潜伏感染情况, 并在《中国结核病预防控制工作技术规范2020版》[9]提出对LTBI筛查阳性的HIV病人进行预防性治疗。本文旨对三种潜伏结核感染检测方法的国内外现况进行综述, 为后续在不同目标人群中选择最佳的筛查潜伏结核感染的方法提供科学指导。

1 三种检测方法简介

结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test, TST）又称结核菌素纯化蛋白衍生物（purified protein derivative, PPD）试验, 通常是将结核菌素作为抗原（皮内注射）诱发机体产生迟发型变态反应的检测方法。PPD是一种从牛、鸟分枝杆菌或其他分枝杆菌生长和裂解、纯化过程中获得的制剂, 对结核病的诊断至关重要。PPD含有200多种抗原, 且其中大部分抗原也存在于结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、环境分枝杆菌和卡介苗（bacillus Calmette-Gué rin, BCG）中[10]。为确保全世界PPD生产和使用的一致性, WHO 1952年制定了哺乳动物（人）PPD的国际标准（IS）。TST是基于细胞免疫学原理进行的, 在机体感染MTB后, 会产生相应的致敏T淋巴细胞, 具有对MTB的记忆能力; 当机体再次感染MTB或注入PPD纯蛋白衍生物时, 致敏T淋巴细胞受到相同抗原再次刺激会释放出多种细胞因子, 导致血管壁通透性增加, 巨噬细胞在局部聚集、浸润, 在48~72 h内, 局部出现红肿、硬结的阳性反应[11]。TST已经有一百多年的历史, 且多年来一直被广泛地用于LTBI的检测, 是应用时间最长、范围最广的LTBI检测方法。

γ -干扰素释放试验（γ -interferon release test, IGRA）是用于LTBI检测的体外诊断方法。目前, IGRA主要分为两类：第一类是基于酶联免疫吸附试验(Enzyme-linked immunoso, ELISA), 称为结核感染T细胞免疫检测（QuantiFERON-TB Gold, QFT）; 第二类是基于酶联免疫斑点技术, 称为结核感染T细胞免疫斑点试验（T-cell immunospot test for tuberculosis infection, T-SPOT）[12, 13]。IGRA原理即人体在首次感染MTB后体内会存在致敏T淋巴细胞, 当机体再次接触MTB相关抗原时, 体内致敏T淋巴细胞会迅速活化为效应T淋巴细胞, 释放高水平的γ -干扰素和其他一些细胞因子。因此, γ -干扰素的释放水平可以作为评价受试对象是否受到MTB感染的一项指标[13]。自2001年以来, IGRA就已经在美国获得许可, 开始用于结核病感染的体外辅助诊断。它们使用由MTB复合物特异度差异区域编码的抗原, 而这种抗原在大多数非结核分枝杆菌（nontuberculosis mycobacteria, NTM）和所有BCG中都不存在。所以, IGRA能够较好地区分NTM感染、BCG接种和MTB感染[14, 15]。QFT试剂盒是应用ESAT-6、CFP-10及TB7.7三种蛋白的混合多肽来刺激肝素化全血中的致敏T淋巴细胞, 通过检测血中γ -干扰素的释放量来判断结核分枝杆菌感染情况。T-SPOT是英国OxfordImmunotec公司研制的MTB感染T细胞斑点试验试剂盒, 其使用酶联免疫斑点技术检测致敏T淋巴细胞被ESAT-6和CFP-10混合多肽刺激后释放γ -干扰素的量, 通过检测产生的斑点数来判断是否感染MTB[16]。IGRA日益成为发达国家及结核病低负担国家筛查结核潜伏感染的主要方法, 也是结核病高负担国家进行预防性治疗的辅助诊断方法。

EC重组结核杆菌融合蛋白皮肤试验简称EC, 该制品名称是国家药典委员会确定的药品中文通用名称, EC由高效表达结核分枝杆菌ESAT-6与CFP-10基因的大肠埃希菌, 经发酵、分离和纯化后获得。它是由安徽智飞龙科马生物制药有限公司生产的一种新型皮肤试验体内诊断试剂, 可以用于检测MTB感染、辅助结核病临床诊断、鉴别BCG接种与MTB感染。同时, 可与PPD联合用于不同免疫与感染背景BCG接种者筛选[17]。

2 三种检测方法的阳性率、灵敏度、特异度比较
2.1 HIV阴性人群中的比较

有研究显示TST会高估LTBI的感染率, 且TST诊断LIBI的灵敏度、特异度比IGRA低。一项纳入19篇文献的Meta分析[18]结果显示T-SPOT的灵敏度明显高于TST [0.90（95%CI：0.85~0.95） vs 0.64（95%CI: 0.46~0.81）], T-SPOT的特异度也高于TST [0.77（95%CI: 0.68~0.85）vs0.57（95%CI: 0.41~0.72）]。QFT灵敏度高于TST [0.75（95%CI: 0.61~0.86） vs0.64（95%CI: 0.48~0.78）], 但特异度相似[0.71（95%CI: 0.62~0.86） vs0.70（95%CI:0.57~0.81）]。一项在波兰的健康人群中开展的研究[19]显示, QFT检测的阳性率是23%, 明显低于TST (50.3%), 两项测试的一致性较低（kappa=0.19）。QFT试验结果显示MTB感染的发病率与年龄有关, QFT结果的阳性率随着年龄的增长而增加, 与现有研究结果一致[20, 21, 22]。相反, TST结果的阳性率随着年龄的增长呈下降趋势, 可能是年轻受试者接种BCG后的假阳性反应以及老年患者免疫机能衰退和营养不良等因素导致的假阴性反应。QFT的较高特异度可能导致较低的阳性率, 尽管存在低估病例的风险, 但仍然建议IGRA可能比TST更有助于检测潜伏结核感染。当然考虑到TST的简易性和低成本, 它也仍然是在结核病流行率高和有儿童卡介苗接种史的地区进行筛查的一个良好选择。

另外研究显示EC与IGRA在诊断潜伏结核感染方面灵敏度、特异度相当, 均高于TST且一致性好。在中国的一项对56名健康成人和88名结核病患者2a期随机临床试验[23]研究结果表明EC诊断准确率高于TST [受试者工作特征曲线下面积（area under the cure, AUC）, 0.87（95%CI:0.80~0.94） vs0.69（95%CI:0.59~0.79）, P< 0.01], EC的AUC值与T-SPOT的AUC值相当[0.85（95%CI：0.84~0.95） vs0.91（95%CI：0.85~0.97）]。2b期临床试验[24]研究对象包括777名健康受试者和96名结核病患者, EC皮试的曲线下面积为0.95（95%CI：0.91~0.97）。与T-SPOT试验相比, EC皮试的灵敏度[0.88（95%CI：0.78~0.98） vs0.87（95%CI：0.80~0.93）]和特异度[0.98（95%CI：0.96~0.99） vs0.96（95%CI：0.94~0.98）]相似。在卡介苗接种者中, EC皮试与T-SPOT试验具有较高的一致性0.96（95%CI：0.92~0.10）。卡介苗接种不影响EC皮试的诊断准确性。综上可知, EC、TST和IGRA在进行结核病的辅助诊断及其他非结核性疾病的鉴别诊断时, EC和T-SPOT灵敏度、特异度较TST高, 且EC与IGRA的一致性较好。

2.2 HIV阳性人群中的比较

艾滋病人由于其免疫力低下而导致检测方法的灵敏度降低可能会使艾滋病人中的潜伏结核感染率被低估。在中国西安和德国对HIV阳性人群开展的研究[25, 26]表明QFT和T-SPOT阳性检出率比TST高, 表明TST单独使用会低估结核病的感染率。HIV阳性者CD4+淋巴细胞计数对TST和T-SPOT的检测结果也会产生影响, 似乎影响并不一致。一项在土耳其的HIV患者中的研究[27]显示, TST和IGRA测试间的一致性是中等的（Kappa=0.49）。TST受CD4+T淋巴细胞计数的影响, 随着CD4+T淋巴细胞数量的增加, TST阳性率也随之增加（P< 0.01）, 而T-SPOT试验不受CD4+T淋巴细胞数的影响, T-SPOT试验阳性与CD4+T淋巴细胞计数之间没有统计学上的显著差异（P=0.29）。在CD4+淋巴细胞计数低于200个/μ L个体中, T-SPOT检测的阳性率高于TST, 与CD4+淋巴细胞计数高于200个/μ L的个体不同[28]。一项在赞比亚的研究[29]显示, 在HIV阳性受试者中, CD4+> 388个/μ L与TST和QFT阳性相关, 但与T-SPOT阳性无关。因此, T-SPOT可能是HIV阳性者LTBI的更好诊断方法。西班牙一项研究[30]也显示T-SPOT的灵敏度是TST的两倍, T-SPOT更有可能对既往或现在没有结核病史或目前也没有接受LTBI治疗的HIV患者有用。综上可知, 在HIV人群中, IGRA灵敏度、特异度比TST高且不受CD4+计数影响。目前尚未发现EC在HIV人群中研究的报道。

3 三种检测方法在预测活动性结核病方面的比较
3.1 HIV阴性人群中的比较

无论是IGRA阳性还是TST阳性在预测潜伏结核感染进展为活动性结核病方面的研究结果是不一致的。一项纳入40篇文献的Meta分析[31]结果显示IGRA阳性者与阴性者相比, 其疾病进展率的总危险比（Risk Ratio, RR）为9.35（95% CI：6.48~13.49）, 而TST为4.24（95% CI：3.30~5.46）。IGRA阳性的未治疗者与接受治疗者相比, 其疾病进展率的总RR为3.09（95% CI：2.08~4.60）, 而TST的为1.11（95% CI：0.69~1.79）。IGRA和TST均阳性者的疾病进展率为6.1（95% CI：2.3~11.5）。IGRA和TST均阳性的未治疗者与接受治疗者相比, 疾病进展率的总RR为7.84（95% CI：4.44~13.83）。IGRA的总阳性预测值为4.5%（3.3%-5.8%）, 而TST为2.3%（1.5%~3.1%）。IGRA总阴性预测值为99.7%（99.5%~99.8%）, 而TST的总阴性预测值为99.3%（99.0%~99.5%）。IGRA比TST有更好的预测能力, IGRA阳性者可能会从TPT中获益, IGRA和TST双重检测可能会提高预测效果。一项在塞内加尔开展的队列研究[32]显示基线时TST阳性或T-SPOT阳性反应与两年随访期内活动性结核病发病风险增加相关。TST阳性和T-SPOT阳性的组合在预测结核病方面似乎只略优于TST阳性或T-SPOT阳性反应, 而且对这两种测试反应不一致的受试者患结核病的概率最低。综上可知, 在预测活动性结核病方面, IGRA比TST有更好的预测能力, TST和T-SPOT的组合可能是预测活动性结核病感染的最佳选择。

3.2 HIV阳性人群中的比较

研究[28, 29, 30, 31, 32, 33]显示T-SPOT试验和TST试验都不能准确预测LTBI患者发展为活动性结核病, TST或T-SPOT结果呈阳性的大多数人没有患上结核病。在泰国清莱省进行的一项基于队列研究的病例对照研究[34]显示, 在CD4+< 50个/μ L的参与者中, 阴性预测值较低（73.1% vs 97.3%）。在艾滋病毒感染者中, 特别是在那些CD4+计数较低的人群中, 使用阳性TST结果作为启动TPT的标准会减少TPT的好处。在巴西的一项队列研究显示IGRA可以作为LTBI诊断的补充工具, IGRA的较高准确性将导致LTBI治疗那些原本被忽视的患者, 从而减少活动性结核病病例的数量。瑞士和西班牙的研究[35, 36]结果均表明将TST和IGRA结合起来进行艾滋病毒感染的检测, 可能有助于临床医生更好地选择有潜伏结核病的HIV感染者, 他们有资格接受TPT, 可能会最小化这些患者的结核病风险。在这项台湾地区HIV感染者LTBI的前瞻性纵向研究中[28], 在TST和T-SPOT双重阳性的HIV感染者中, 中位数为3年后随访发现, 接受TPT的患者比未接受TPT的参与者患结核病的几率更低。使用双重阳性结果作为标准可能会减少治疗TPT所需的数量, 两种诊断LTBI的方法在HIV感染者中的结核病阳性率似乎低于未感染人群。综上可知, 在HIV人群中, 使用IGRA阳性作为TPT的标准会减少受试者的治疗数量, 降低治疗成本, 但TST和T-SPOT的组合可能是检测LTBI并进行TPT的最佳选择。

4 总结与展望

综上可知, IGRA与EC两种检测方法的灵敏度、特异度相似, 均比TST高, 两者的符合率也高。TST虽然会高估LTBI的阳性率且特异度较差, 但其检测成本低[37], 考虑到成本效益, 在资源有限、结核病发病率高的地区, TST仍被用作确定潜伏性结核分枝杆菌感染的诊断工具, 世卫组织在其关于LTBI管理的第一份综合指南中也有条件地建议TST诊断中低收入国家的LTBI。IGRA一般不会高估LTBI检测结果的阳性率, 且能快速得到试验结果, 不受检测人员的主观影响, 大量节省人力。IGRA检测阳性的接触者发展为活动性结核病的风险显著升高。IGRA能够较早发现结核感染, 避免在活动性结核病患者的长期护理和接触者追踪方面的卫生保健资源的负担, 定期监测有助于早期发现活动性结核。使用IGRA代替TST可能会减少受试者的治疗数量, 降低治疗成本。但IGRA整个过程需要在实验室进行, 检测成本高, 需要具备完整的实验设施以及经过培训的专业人员及适当的质量控制程序, 难以在结核病高负担的国家大规模开展。EC克服前两种检测方法的缺点, 检测技术成本较低, 操作过程简单, 无BCG及其他NTM产生的交叉反应, 降低了LTBI筛查和流行病学调查的成本, 适宜资源有限地区的大规模人群筛查而且易于在基层推广[38]。与HIV阴性人群相比, HIV阳性人群中TST和IGRA的灵敏度和特异度会下降, 艾滋病人中的CD4+计数会影响TST和IGRA的灵敏度和特异度, 少量研究显示CD4+计数与TST和IGRA不相关, 大量研究显示无论在HIV阳性人群还是HIV阴性人群中, IGRA在检测LTBI方面均优于TST, TST和IGRA的组合可能是预测活动性结核病方面的最佳选择。目前缺少EC在HIV人群中的研究, 后续可开展相关研究来填补这方面的空白, 为更好地给不同人群选择合适的检测方法提供科学依据。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

编辑：符式刚

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