热应激可通过热细胞毒性、急性时相反应、热休克反应和血管内皮损伤产生直接热损伤, 引起炎症反应。

最近的研究发现, HS患者的炎症/免疫基因表达水平发生改变, 提示热应激可能直接通过基因水平来调控HS炎症反应。在对HS患者外泌体的研究中发现, HS刺激机体调节炎性反应的相关miRNA发生了明显的变化, 包括154种上调miRNA和48种下调miRNA, 上调最显著的包括miR-511-3p、miR-122-5p、miR-155-3p、miR-1290和let7-5p, 下调最显著的包括miR-150-3p、146a-5p和151a-3p。另外, 还发现HS患者炎症/免疫相关基因水平表达上调, 包括PRKD1、SP100、IL25、CRLF2、NLRP2、AOAN和CXCR1^[10]。Permenter等^[19]从HS大鼠模型肺组织中也检测出与炎症/免疫反应（包括白细胞迁移、脂多糖反应、NIK/NF-κ B信号传导和活性氧反应）相关的miRNA上调。这些miRNA可能通过靶向不同的炎症信号介质发挥促炎症作用, 如在热应激细胞模型中, microRNA-155通过靶向肝X受体α （liver X receptor α , LXRα ）增加NF-κ B通路激活, 促进炎症因子表达（包括IL-6、IL-1β 和TNF-α ）, 从而促进热应激诱导的小胶质细胞炎症反应^[20]。因此, 这些miRNA可能成为治疗HS诱导损伤的潜在靶点。然而, 目前没有对这些miRNA或基因进行功能性或机制性研究来确定这些差异表达的miRNA在HS中的具体作用, 还需要进一步探索。

热休克因子（heat shock factor, HSF）是所有生物体在急性应激下生存所必需, 被称为编码分子伴侣和其他应激蛋白基因的可诱导转录调节器^[21]。同时, 在热应激条件下, HSF尤其是HSF1介导HSP基因的表达, 在HS炎症反应中发挥着重要作用。HSP70能抑制促炎症细胞因子表达^[22], 但其作用可能不足以抵消整体的炎性反应, 因此将热休克蛋白诱导物引入饮食可被视为一种治疗HS的方法。另外, HSF1可调节Nrf2和NF-κ B的表达, 从而影响ROS与Nrf2和/或NF-κ B之间的串扰激活炎症级联反应^[23]。当然, 其具体机制尚需进一步探索。

胃肠道是人体与外界环境接触的最大表面。肠上皮被视为管腔共生微生物和致病微生物群落与粘膜免疫系统之间的物理和生化屏障, 这种屏障的功能障碍是由各种病理、毒理学和物理应激引起（包括HS), 导致局部或全身炎症反应。严重的肠上皮损伤被认为是HS相关死亡率的主要因素^{[4, 24]}。

肠黏膜屏障的完整性对于肠道内稳态有着举足轻重的作用, 研究显示^[25], HS增加了血清D-乳酸（D-lactic acid, D-LA）浓度、二胺氧化酶（diamine oxidase, DAO）活性和肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase, MLCK）的mRNA表达水平, 表明HS会导致肠黏膜屏障的破坏。在HS发病的早期阶段, 肠道屏障就在一定程度上受到热应激的损害, 且肠黏膜屏障功能障碍与全身炎症反应密切相关^[26]。热应激和/或运动会导致核心温度升高, 机体通过自身代偿机制做出反应, 使全身血流量重新得到分配。在高热环境中, 血流从内脏血管床向皮肤血管系统重新分布。肠道血流量的长期减少导致肠黏膜缺血、缺氧, 加上热应激, 导致肠上皮细胞受损^[27], 在持续的热应激下, 胞质紧密粘连蛋白1（zonula occludens-1, ZO-1）的表达减少, 细胞旁通透性增加^[28]。另外, 缺血和热应激的细胞毒性不仅增加肠道的通透性、氧化应激和炎症反应, 而且直接导致免疫细胞功能障碍, 使免疫屏障破坏^{[9, 29]}。此外, 形态学观察表明^[30], 热应激可引起肠上皮细胞脱落、肠微绒毛和线粒体破坏。同时, 热应激诱导细胞骨架重组和炎症反应, 并激活MAPK和NF-κ B信号通路, 最终导致肠道损伤, 并且肠黏膜屏障损伤的程度可能是HS严重程度的预测因素^{[31, 32]}。

越来越多的证据表明, HS诱导的内脏缺血引起的肠道损伤在HS的发病机制和病理生理学中起着关键作用^{[23, 33]}。IL-1β 、IL-10和IL-12p40水平与肠道损伤评分显著相关, 肠损伤与IL-12p40水平呈显著的负线性相关, 提示肠道黏膜损伤与全身炎症反应相关^[13]。肠黏膜屏障完整性的改变导致全身炎症反应, 与脓毒症中发生的炎症反应相似^[34]。HS导致肠粘膜屏障功能失调会导致肠源性内毒素血症, 被认为可能会显著促进SIRS和MODS的进展^[13], 并且内毒素移位进入循环系统与持续热应激引起的器官损伤密切相关^[9], 是中暑患者死亡的主要原因^[35]。内毒素从肠腔泄漏到体循环中, 先天性和适应性免疫系统通过Toll样受体（如TLR4）感知和响应内毒素并刺激细胞因子和其他免疫调节剂的产生^[4]。过度的免疫激活导致循环中炎性细胞进一步增多, 随后分泌各种炎性细胞因子, 如TNF-α 、IFN-γ 、IL-1、IL-6和IL-8, 促炎反应与抗炎反应失调。强烈的炎症反应进一步促进肠道损伤, 进而加速越来越多的病原体和内毒素进入循环系统。循环系统中各种促炎细胞因子的快速增加以及细胞因子之间的相互作用导致全身炎症反应水平的增加, 产生更严重的多器官损伤和细胞凋亡^[36]。

肠道屏障的关键功能之一是防止免疫调节性肠道微生物产物转移到体循环中^[37]。在HS患者中, 肠道屏障的破坏造成的另一个结果是肠道微生物失衡。肠道微生物组被认为是导致严重中暑和上皮屏障损伤的关键环境因素, 可能通过促炎反应、微生物代谢物和干扰上皮细胞的能量平衡引起, 因此, 肠道微生物组是一种可能导致中暑的内在调节剂^[38]。在动物实验中发现, 高温环境使肠道微生物群的组成和结构发生显著改变, 一些益生菌, 如分段丝状菌和鼠乳杆菌减少^[39], 同时高温环境改变了微生物群的代谢, 导致环境适应信号通路和免疫相关通路的高表达^{[39, 40]}。研究^[38]发现, HS患者肠道微生物确实发生了变化, 肠道微生物多样性减少, 有益菌比例降低。虽然目前还没有研究探索这种变化与炎症反应是否有关, 但根据肠道微生物与免疫系统之间的关系, HS患者肠道微生物的改变必将影响全身炎症反应^[41]。具体的影响机制还需要进一步探索。

肠道缺氧也可通过非屏障途径诱导局部炎症, 包括糖酵解引起的细胞酸化、自噬激活和缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor, HIF-1α ）引起的保护性先天免疫反应^{[42, 43]}。因此, 肠道可被视为HS进展的主要途径, 维持肠道屏障可能有助于预防HS的发病和随后的病理变化。保护肠道免受热应激已被确定为中暑患者的一种潜在有效治疗方法, 并可能降低由循环中的内毒素引起的先天免疫反应。已有研究证明了预防肠粘膜屏障损伤可能是中暑患者的有效治疗方法^{[44, 45]}。

除了直接热损伤与肠道粘膜屏障损伤参与炎症反应之外, HS会诱导机体不同器官参与炎症反应的形成。动物试验证明HS激活了肝脏中的炎症小体, 其表现为caspase-1活性增加以及炎症小体成分NOD样受体家族pyrin结构域3（NOD like receptor pyrin 3, NLRP3）和凋亡斑点样蛋白的关联; 激活的炎性体反过来诱导IL-1β 激活, 并增加肝损伤。HS诱导的肝细胞炎症小体激活似乎依赖于高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein B1, HMGB1）, 抑制NLRP3、caspase-1或HMGB1可预防HS诱导的肝脏炎症并改善肝脏损伤^[45]。同时, HS期间脾脏Tregs的总数和免疫抑制能力受到抑制。HS可降低功能性表面分子（CTLA4、CD39和CD73）的表达水平以及抑制性细胞因子（IL-35、IL-10和TGF-β ）的产生, 这可能有助于Tregs对CD4⁺T细胞增殖的抑制作用, 从而促进促炎免疫反应的延长。这种改变可能有助于增强SIRS水平, 因此可能是治疗HS的潜在靶点^[46]。此外, HS引起肌肉组织中炎性细胞因子mRNA上调, 使细胞因子大量释放, 增强SIRS^[16]。