引用本文
王丽兵, 王亚斐, 徐海丰, 宋铁军, 张路方, 杨惠君. 鲍温样丘疹病患者HPV E6/E7 mRNA与血清L1-IgG和存活素表达关系[J]. 中国热带医学, 2022,22(7): 646-650.
WANG Li-bing, WANG Ya-fei, XU Hai-feng, SONG Tie-jun, ZHANG Lu-fang, YANG Hui-jun. Relationship between HPV E6/E7 mRNA and serum L1 IgG antibody, Survivin in patients with Bowenoid papulosis[J]. China Tropical Medicine, 2022,22(7): 646-650.  
Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2022.07.11
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鲍温样丘疹病患者HPV E6/E7 mRNA与血清L1-IgG和存活素表达关系
王丽兵, 王亚斐, 徐海丰, 宋铁军, 张路方, 杨惠君*
秦皇岛市第一医院皮肤科,河北 秦皇岛 066000
∗通信作者：杨惠君, E-mail：13653355700@163.com

作者简介：王丽兵（1986—）,女,硕士,主治医师,研究方向：皮肤疾病治疗研究。

收稿日期: 2022-04-12
基金资助: 秦皇岛市科学技术研究与发展计划课题（No.201902A173）
摘要

目的 分析人乳头瘤病毒（HPV）感染所致鲍温样丘疹病（BP）患者 L1-IgG抗体、存活素（Survivin）表达水平,为鲍温样丘疹病有效防治提供科学依据。方法 选取2019年1月—2022年1月秦皇岛市第一医院收治的HPV感染致BP患者150例。根据HPV分型分为高危型组112例和非高危型组38例。采用酶联免疫吸附法检测血清HPV L1-IgG抗体、Survivin、免疫球蛋白IgA、IgG、IgM、白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）水平;采用流式细胞术检测患者外周血CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平;使用杂交信号方法核酸检测技术,检测标本中HPV E6/E7 mRNA数量;Spearman相关性分析HPV E6/E7 mRNA和L1-IgG抗体、Survivin阳性表达水平关系。结果 高危型组和非高危型组患者L1-IgG和Survivin阳性表达分别为73.21%（82/112）、67.86%(76/112）和26.32%（10/38）、31.58%（12/38）,差异均有统计学意义（ χ2=26.314,15.400, P<0.01）。高危型组患者HPV E6/E7 mRNA 为（1 125.64±113.42）copies/mL,且L1-IgG、Survivin阳性表达HPV E6/E7 mRNA水平较高,呈正相关（ P<0.05）。高危型组和非高危型组患者IgA、IgG、IgM分别为（1.23±0.13）、（8.89±0.91）、（1.13±0.12）g/L和（1.60±0.17） 、（11.42±1.15） 、（1.53±0.16）g/L,高危型组较低,差异均有统计学意义（ t=13.971,13.814,16.246, P<0.05）。高危型组和非高危型组患者患者CD3+、CD4+分别为（58.78±5.91）%、（29.96±3.12）%和（65.48±6.61）%、（65.48±6.61）%,高危型组较低,差异均有统计学意义（ t=5.858,8.249, P<0.01）。两组患者CD8+和CD4+/CD8+水平比较,差异无统计学意义（ P>0.05）。高危型组患者TNF-α、IFN-γ和IL-6水平分别为（2.64±0.30） 、（4.36±0.53）和（3.11±0.32） pg/mL,高于非高危型组患者（1.67±0.18）、（2.44±0.25） 和（2.21±0.25）pg/mL,差异均有统计学意义（ t=8.792,21.499,15.769, P<0.05）。结论 BP患者感染HPV可影响患者免疫调节功能和炎症反应,且HPV高危型患者L1-IgG抗体和Survivin阳性表达水平高于非高危型组患者。

关键词: 人乳头瘤病毒; 鲍温样丘疹病; 存活素; 晚期基因1
中图分类号:R737.33 文献标志码:A 文章编号:1009-9727(2022)07-646-05
Relationship between HPV E6/E7 mRNA and serum L1 IgG antibody, Survivin in patients with Bowenoid papulosis
WANG Li-bing, WANG Ya-fei, XU Hai-feng, SONG Tie-jun, ZHANG Lu-fang, YANG Hui-jun
Department of Dermatology, Qinhuangdao First Hospital, Qinhuangdao, Hebei 066000, China
Corresponding author: YANG Hui-jun, E-mail:13653355700@163.com
Abstract

Objective To analyze the expression levels and significance of L1-IgG antibody and Survivin in patients with Bowenoid papulosis (BP) induced by human papillomavirus (HPV) infection, and to provide scientific basis for effective prevention and treatment of Bowenoid papulosis.Methods A total of 150 patients with BP induced by HPV infection admitted to Qinhuangdao First Hospital were enrolled between January 2019 and January 2022. According to different HPV types, they were divided into high-risk group ( n=112) and non-high-risk group ( n=38). The levels of serum HPV L1-IgG antibody, Survivin, immunoglobulins (IgA, IgG, IgM), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interferon-γ (IFN-γ) were detected by enzyme-linked immunosorbent assay. The levels of peripheral blood CD3+, CD4+, CD8+ and CD4+/CD8+ were detected by flow cytometry. The number of HPV E6/E7 mRNA in samples was quantitatively detected by hybridization signal method nucleic acid test. The relationship between HPV E6/E7 mRNA and L1-IgG antibody, Survivin was analyzed by Spearman correlation analysis.Results The positive expression levels of L1-IgG antibody and Survivin in high-risk group were 73.21%（82/112）and 67.86%(76/112）, higher than those in non-high-risk group [26.32%（10/38）, 31.58%（12/38） ( χ2=26.314,15.400, P<0.05). HPV E6/E7 mRNA in high-risk group was (1 125.64±113.42) copies/mL. In high-risk group, expression level of HPV E6/E7 mRNA was higher in patients with positive expressions of L1-IgG antibody and Survivin, showing positive correlation ( P<0.05). The levels of IgA, IgG and IgM in high-risk group were (1.23±0.13) g/L, (8.89±0.91) g/L and (1.13±0.12) g/L, lower than those in non-high-risk group [(1.60±0.17) g/L, (11.42±1.15) g/L, (1.53±0.16) g/L] ( t=13.971, 13.814,16.246, P<0.05), and levels of CD3+ and CD4+ [(58.78±5.91)%, (29.96±3.12)%] were lower than those in non-high-risk group [(65.48±6.61)%, (65.48±6.61)%] ( t=5.858, 8.249, P<0.05). There was no significant difference in levels of CD8+ and CD4+/CD8+ between the two groups ( P>0.05). The levels of TNF-α, IFN-γ and IL-6 in high-risk group were (2.64±0.30) pg/mL, (4.36±0.53) pg/mL and (3.11±0.32) pg/mL, higher than those in non-high-risk group [(1.67±0.18) pg/mL, (2.44±0.25) pg/mL, (2.21±0.25) pg/mL] ( t=8.792,21.499, 15.769, P<0.05).Conclusions HPV infection will affect immune function and inflammatory response in BP patients. The positive expression levels of L1-IgG antibody and Survivin in patients with high-risk HPV infection are higher than those with non-high risk.

Keyword: Human papillomavirus; Bowenoid papulosis; Survivin; late gene one

鲍恩样丘疹病（Bowenoid papulosis, BP）是一种生殖器和肛周部位的原位鳞癌, 具有潜在的癌变特性[1]。该病主要见于性活跃的青年人, 好发于中21~30岁人群生殖器部位, 女性发病率略高于男性[2]。有研究表明[3], 人乳头瘤病毒（Human papillomavirus, HPV）感染在BP发生发展中发挥重要作用, 尤其是高危型HPV, 且组织学上呈典型增生, 临床一般呈良性经过。HPV是一种具有种属和组织特异性的感染皮肤和黏膜鳞状上皮细胞的乳多空病毒科多瘤病毒亚科病毒[4]。HPV病毒好发于男女生殖器, 对人类的皮肤、黏膜具有高度的亲嗜性, 可引起上皮增生性病变, 严重可导致恶性肿瘤形成。有文献报道[5, 6], HPV感染是肛门生殖器肿瘤发生发展过程中的重要因素, BP、原位癌、疣状癌均与HPV病毒有关。存活素（Survivin）是目前发现的分子量最小的抑制凋亡蛋白, 在多种实体肿瘤中高表达, 而在正常成人组织中不表达或者低表达[7]。既往研究显示[8], 在尖锐湿疣患者皮肤组织中HPV可调节Survivin表达。但Survivin在HPV感染所致的BP中表达及其临床意义尚未见报道, 血清学分析为HPV诊断提供了重要信息。本研究分析检测HPV感染所致BP患者血清L1-IgG、Survivin表达水平及与HPV感染的关系, 以期为临床早期诊断和治疗提供科学支持。

1 资料与方法
1.1 临床资料

选取2019年1月— 2022年1月秦皇岛市第一医院收治的HPV感染致BP患者150例, 经组织病理检查确诊为BP[9]。根据HPV分型分为高危型组112例和非高危型组38例。高危型组中男性50例, 女性62例, 年龄20~56岁, 平均（38.75± 6.82）岁, 病程1~24个月, 平均（15.23± 4.47）月。非高危型组中男性17例, 女性21例, 年龄21~57岁, 平均（39.44± 7.03）岁, 病程1~24个月, 平均（15.84± 4.76）月。纳入标准：经HPV检测呈阳性, 有典型BP皮疹, 临床BP症状明显; 样本取自生殖器部位; 无自身免疫性疾病; 患者及其家属自愿签订了知情同意书。排除标准：既往 3个月有免疫、激素或抗炎等治疗史; 合并其他严重感染性疾病患者; 高危和非高危HPV混合感染患者; 合并重要脏器严重损伤患者; 孕产妇患者。本研究获得本院医学伦理委员会批准并实施。

1.2 方法

1.2.1 HPV检测 采集患者生殖器部位皮损标本, 采用PCR反向点杂交检测技术（深圳亚能生物技术有限公司）进行 HPV DNA 检测。HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68中任一种型别阳性即判定为高危型HPV感染, 其余为非高危HPV型。

1.2.2 人乳头瘤病毒晚期基因1（lategene one, L1）-IgG抗体（HPV L1-IgG）抗体检测 患者空腹采集静脉血3 mL, 采用EDTA抗凝, 分离血浆。采用酶联免疫吸附法检测HPV L1-IgG抗体和Survivin水平, 所用试剂盒购于南京森贝伽生物科技有限公司。阳性判断标准：样品吸光度≥ 临界值（0.17）判定为阳性, < 临界值（0.17）判定为阴性。

1.2.3 HPV E6/E7mRNA检测[10] 将标本置于EDTA抗凝离心管中, 离心分离后收集血浆, 加300 µ L裂解液和3 µ L蛋白酶K, 置于恒温箱中30 min后, 取出收集上清液, 采用HPV E6/E7 mRNA检测试剂盒检测HPV E6/E7 mRNA数量, 操作步骤严格遵照说明书进行, 经分析软件自动读取HPV E6/E7 mRNA拷贝数值。所用仪器及配套试剂盒均购于默瑞（上海）生物科技有限公司。

1.2.4 体液免疫检测 患者空腹采集静脉血3 mL, 采用EDTA抗凝, 分离血浆, 采用酶联免疫吸附法检测免疫球蛋白IgA、IgG、IgM, 所用试剂盒购于江苏省苏微微生物研究有限公司。

1.2.5 外周血T细胞检测 患者空腹采集静脉血 2 mL, 采用EDTA抗凝, 分离血浆, 制备外周血淋巴细胞悬液, 加抗CD3-FITC、抗CD4-PerCP或CD8-PE流式抗体, 采用流式细胞术（流式细胞仪购于上海远耀生物科技有限公司）检测患者外周血CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平, 操作步骤按试剂盒指示进行。

1.2.6 血清细胞因子检测 患者空腹采集静脉血 3 mL, 采用EDTA抗凝, 分离血浆, 采用酶联免疫吸附法检测白介素6（interleukin 6, IL-6）、肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor alpha, TNF-α ）和干扰素-γ （Interferon-gamma, IFN-γ ）, 所用试剂盒购于西安凯新生物科技有限公司。

1.3 统计学分析

应用 SPSS 22.0 处理数据。计量资料以均数± 标准差表示, 采用两样本独立t检验; 计数资料以率（%）表示, 采用χ 2检验。HPV E6/E7 mRNA与L1-IgG抗体、Survivin表达相关性以Spearman分析。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 L1-IgG和Survivin表达比较

150例BP患者, PCR反向点杂交技术检测, 高危型患者112例, 其中HPV16型84例, HPV 18型28例, 非高危型38例。高危型组患者HPV E6/E7 mRNA为（1 125.64± 113.42）copies/mL。高危型组和非高危型组患者L1-IgG和Survivin阳性率分别为73.21%（82/112）、67.86%（76/112）和26.32%（10/38）、31.58%（12/38）, 高危型组高于非高危型组, 差异有统计学意义（χ 2=26.314, 15.400, P< 0.01）。

2.2 免疫蛋白和血清细胞因子水平比较

高危型组患者IgA、IgG、IgM水平低于非高危型组患者, 而TNF-α 、IFN-γ 和IL-6水平均高于非高危型组患者（P< 0.05）。差异有统计学意义（P< 0.01） , 见表1。

表1 两组患者免疫蛋白指标和细胞因子比较 Table 1 Comparison of immune protein and cytokine indexes between two groups
2.3 HPV E6/E7 mRNA与L1-IgG、Survivin阳性表达相关性

以HPV E6/E7 mRNA为因变量, 将L1-IgG和Survivin进行赋值（L1-IgG阳性=2, L1-IgG阴性=1; Survivin阳性=2, Survivin阴性=1）。结果显示, 高危型组L1-IgG抗体、Survivin阳性表达患者HPV E6/E7 mRNA表达水平较高, 呈正相关（r=0.545, 0.615, P均< 0.05）。见图1A~1B。

图1 HPV E6/E7 mRNA与L1-IgG、Survivin阳性表达相关性Fig.1 Comparison on the correlation between HPV E6/E7 mRNA and L1-IgG antibody, Survivin positive

2.4 外周血T细胞亚群比例比较

高危型组患者外周血CD3+、CD4+T细胞均低于非高危型组患者（P< 0.01）。两组CD8+和CD4+/CD8+T细胞水平差异无统计学意义（P> 0.05）, 见表2。

表2 两组患者外周血T细胞亚群比例比较 Table 2 Comparison on proportions of peripheral blood T cell subsets between two groups
3 讨论

BP是一种发生于青年人生殖器等部位的多发性斑丘疹, 在组织病理学上类似皮肤原位癌, 其发生与HPV感染有关, 其中HPV16型感染最常见, 该病临床表现与尖锐湿疣相似, 临床容易误诊[11, 12]。近年来, BP发病率逐年上升, 有发展成为外阴鳞状细胞癌的可能性, 因此, 临床应及早诊断、积极治疗和定期随访对患者预后具有重要意义。

本研究中, 高危型组患者L1-IgG抗体和Survivin阳性表达水平高于非高危型组患者。Survivin是目前发现最强的凋亡抑制因子, 其表达具有高度特异性, 广泛在人类恶性肿瘤组织中表达, 但在正常人未分化组织中几乎检测不出Survivin表达[13]。目前, 已有多项研究发现Survivin在肿瘤中高表达, 且能明显抑制细胞凋亡[14, 15]。有研究显示[16], Survivin不仅能在肿瘤中表达, 其在尖锐湿疣、BP以及鳞癌中亦有表达, 且随病情严重程度其表达升高, 在促进细胞增殖和恶变过程中可能存在不同的作用机理。HPV具有高度种属特异性, 易感染人类的表皮肤和粘膜鳞状上皮, 引起增生性病变[17]。目前已发现HPV类型多达100多种, 根据其感染程度可将HPV分为高危型感染和低危型感染。高危型以HPV 16、18型为主, 主要与宫颈癌、膀胱癌等关系密切; 低危型常见HPV 6、ll型, 主要与生殖器疣、尖锐湿疣等良性疾病密切相关[18]。研究显示[19], BP由HPV 16型以及HPV 18型引起, 但HPV感染并不会直接导致BP发生, 还需要其他协同因子功能作用。此外, 本研究发现, 高危型组患者中L1-IgG抗体、Survivin阳性表达与HPV E6/E7 mRNA表达呈正相关, HPV感染可能影响患者Survivin和L1-IgG抗体表达, 表明Survivin异常表达可能影响BP病情。

本研究中, 高危型组患者IgA、IgG、IgM水平低于非高危型组患者。HPV感染机体组织细胞后, 可使表皮与真皮内局部发生的免疫反应异常, 从而引起机体免疫功能下降, 且高危型HPV感染致病力更强, 对组织自爆的伤害程度也更强, 其导致的免疫功能异常也更严重。IgA、IgG、IgM是机体常见的一组具有抗体活性的体液免疫球蛋白质, 其抗体由免疫系统B细胞的浆细胞合成和分泌, 用于识别病毒的衣壳蛋白并靶向结合, 阻断病毒受体[20]。本研究结果提示, BP患者感染HPV可引起机体体液免疫功能减弱, 且HPV高危型感染更严重, 推测这可能是HPV感染引起BP患者皮肤免疫反应而使机体免疫功能减退, 同时高危型HPV致病力更强而对机体组织细胞损伤更严重, 从而对机体体液免疫功能抑制作用更强。本研究中, 高危型组患者CD3+、CD4+均低于非高危型组, 说明BP患者感染HPV后机体细胞免疫功能减弱, 而高危HPV型感染情况更严重。细胞免疫应答主要由T细胞介导, 特异性识别病毒抗原, 从而诱导细胞免疫应答。既往研究显示[21], BP患者细胞免疫受到抑制, 与本研究结果基本相似。而细胞因子能从侧面反映T细胞亚群的反应性, 其主要由CD4+T细胞产生和分泌。本研究中, 高危型组患者TNF-α 、IFN-γ 和IL-6水平均高于非高危型组患者, 细胞因子水平异常变化可破坏调节网动态平衡, 诱发机体产生免疫反应[22]。本研究结果表明, BP患者感染HPV可引起特异性免疫反应, 且影响外周血细胞因子表达水平。

综上所述, 本研究中HPV高危型感染BP患者以HPV16型和HPV 18型为主, 血清中L1-IgG抗体和Survivin阳性表达水平远高于非高危型组患者, 其异常表达与HPV E6/E7 mRNA有关, HPV感染后介导机体免疫系统, 诱发炎症反应, 协同影响BP发生发展。本研究虽能为临床治疗HPV感染BP患者提供科学理论, 但依然存在一定不足之处：本研究样本量偏小、来源单一, 需要大量临床数据进行验证。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

编辑：符式刚

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