引用本文
刘国辉, 王艳梅, 曾坚, 曹炜鹏, 张红梅, 王平. 两点采样法评估人体NAT2酶的基因型与异烟肼代谢表型、肝功能异常之间的关系[J]. 中国热带医学, 2022,22(8): 718-723.
LIU Guo-hui, WANG Yan-mei, ZENG Jian, CAO Wei-peng, ZHANG Hong-mei, WANG Ping. Two-point sampling method to evaluate the relationship between human NAT2 enzyme genotype and isoniazid metabolic phenotype and hepatitis[J]. China Tropical Medicine, 2022,22(8): 718-723.  
Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2022.08.05
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两点采样法评估人体NAT2酶的基因型与异烟肼代谢表型、肝功能异常之间的关系
刘国辉1, 王艳梅2#, 曾坚1, 曹炜鹏1, 张红梅1, 王平1,*
1.深圳市第三人民医院肺病一科,广东 深圳 518029
2.香港大学深圳医院内科,广东 深圳 518048
∗通信作者: 王平,E-mail: abdoemnt@hotmial.com

作者简介：刘国辉（1975—）,男,本科,副主任医师,研究方向：结核病。王艳梅（1992—）,女,在读博士,研究方向：内分泌与代谢,妊娠期糖尿病。#王艳梅同为第一作者

收稿日期: 2022-02-26
基金资助: 广东省高水平临床重点专科（深圳市配套建设经费）项目（No. SZGSP010）
摘要

目的 通过两点采样法评估NAT2酶的基因型与异烟肼的乙酰化率、肝损害之间的关系。方法 选取口服异烟肼达到稳态的患者共57例,分别于服药后2、4 h采取末梢血样。采用超高效液相色谱质谱联用设备（UPLC-MS）测定其中的异烟肼和乙酰异烟肼的药物浓度,计算二者的比率值。任意时间点低于1的比值定义为慢代谢临床表型,其余为中间代谢表型和快代谢临床表型。同时对血样标本提取核酸,测定的N-乙酰转移酶-2（NAT2）的 rs1041983点位的SNP情况。根据SNP结果,将基因型分为慢代谢组（TT）、中间代谢组（CT）和快代谢组（CC）。将基因型与代谢表型、肝功能损害发生之间分别进行比对,判断NAT2的药物代谢表型与基因突变类型之间的关系。结果 慢代谢与快代谢人群中,两个时间点的药物浓度均有高低,两者之间的可信区间有重叠,无法明确区分。单点代谢产物之间的比值不能全部区分出慢代谢人群。而两个时间点的代谢产物之间的比值可以完全区分快慢代谢人群的基因型。慢代谢基因型人群发生肝功能异常的发生率约84.6%,快代谢人群发生率仅29.5%,两者差异有统计学意义（ χ2=12.485, P<0.001）。结论 NAT2慢代谢基因型人群发生肝损害的人群比例较高。但基因型只能提示代谢速率的快慢,而不能确定是否必定会发生肝功能损害。两点采样的乙酰异烟肼与异烟肼的比值可以直接作为判断NAT2酶快慢代谢的诊断指标,更具有实际应用价值。最佳参考的比率取值为1。

关键词: 结核; 基因型; 异烟肼; N-乙酰转移酶-2; 肝炎; 代谢表型
中图分类号:R521 文献标志码:A 文章编号:1009-9727(2022)08-718-06
Two-point sampling method to evaluate the relationship between human NAT2 enzyme genotype and isoniazid metabolic phenotype and hepatitis
LIU Guo-hui1, WANG Yan-mei2, ZENG Jian1, CAO Wei-peng1, ZHANG Hong-mei1, WANG Ping1
1. The Third People's Hospital of Shenzhen, Shenzhen, Guangdong 518029, China
2. Shenzhen Hospital of University of Hong Kong, Shenzhen, Guangdong 518048, China
Corresponding author: WANG Ping, E-mail: abdoemnt@hotmial.com
Abstract

Objective To evaluate the relationship between NAT2 (N-acetyltransferase 2) enzyme genotype and isoniazid acetylation rate and ATDILI (antituberculosis drug-induced liver injury) by multi-point limited sampling method.Methods A total of 57 patients who took isoniazid (INH) orally and reached a steady-state were selected. Peripheral blood samples were taken 2 h and 4 h after taking the drug. The concentrations of INH and Acetyl-INH were determined by UPLC-MS (Ultraperformance liquid chromatography-mass spectrometry) and the subsequent Acetyl-INH/INH metabolic ratio was calculated. The ratio at any time point below 1.0 was defined as slow acetylators, and the others were intermediate, fast acetylators. DNA of the subjects was extracted from blood samples, and the SNP (The single nucleotide polymorphisms) situation of rs1041983 of NAT2 was sequenced. The genotypes were divided into slow metabolizers (TT), intermediate metabolizers (CT) and fast metabolizers (CC) based on SNP results. The relationship between NAT2 genotype, metabolic phenotype, and the occurrence of ATDILI was analyzed.Results During the populations with slow acetylators and fast acetylators, the Acetyl-INH/INH metabolic ratios at both time points were high and low, and the confidence intervals between them overlapped and could not be exactly distinguished. The single-time ratios cannot distinguish slow metabolizers (TT), but the ratios at two-time points can exactly distinguish the genotypes of fast and slow metabolizers. The rates of ATDILT between slow metabolizers and fast metabolizers were 84.6% and 29.5%, with a significant difference ( χ2=12.485, P<0.001) .Conclusions The proportion of people with NAT2 slow metabolizers with ATDILT is higher. However, the genotype can only indicate the speed of the metabolic rate, and cannot determine whether ATDILT must occur. The Acetyl-INH/INH metabolic ratio of multi-point sampling can be directly used as a diagnostic tool to detect the genotype of NAT2, which has a more practical application value. The reference ratio takes a value of 1.

Keyword: Tuberculosis; genotype; isoniazid; N-acetyltransferase-2; hepatitis; metabolic phenotype

N-乙酰转移酶-2（N-acetyltransferase-2, NAT2）是人体内的重要的二相代谢酶, 是一种具有遗传多态性的酶。在许多药物的无害化代谢过程中起到了至关重要的作用。根据对底物乙酰化快慢将人群分为慢代谢型、中间代谢型、快代谢型, 各种代谢类型均有相对应的NAT2等位基因的突变[1]。

异烟肼（isoniazid, INH）是抗结核治疗中最重要的药物之一, 也是抗结核治疗中导致人体肝脏毒性最主要的药物。在异烟肼的解毒代谢过程中, NAT2参与并起到了至关重要的作用。由于遗传多态性的存在, 该酶在不同个体中的活性各不相同, 因此导致了人们对异烟肼毒性的反应也各不相同。严重的可以导致患者发生急性肝衰竭而死亡[2, 3]。因此明确用药人群的代谢表型, 对于指导临床实践具有重要意义。

目前, 通过基因测序的方式可以区分各种不同代谢速度人群的基因类型, 同时也证明了不同基因类型的人群与人体实际的代谢表型有一定的相关性。通常认为, 基因突变的不同导致了不同代谢人群对异烟肼的代谢程度不同, 继而药物在体内的浓度也不相同。慢代谢人群会产生较高的异烟肼浓度, 继而导致严重的肝损害发生。药物浓度升高除了基因型不同的原因外, 还可以受限于患者个体对药物吸收迅速。如果该个体属于慢吸收人群, 那么患者的吸收峰值会相对滞后。那么, 既往的单一用药2 h后采样的方式将无法区分这部分人群。从而出现了基因型与表型不一致的现象[4]。这种现象导致了过多的假阳性出现, 也一定程度上限制了NAT2基因多态性检测在临床中的应用。我们在临床实践中发现, 慢代谢、快代谢人群都具有一定比例的高异烟肼浓度的人群。因此单点采样的结果, 造成药物代谢类型与基因型之间并不是直接的对应的关系。

临床上, 通常是根据用药后2 h的实测药物浓度, 对患者用药剂量进行调整。既然临床代谢表型本质上是由基因决定的, 是否可以通过对服药后异烟肼及其代谢产物乙酰异烟肼（Ac-INH）的浓度分析, 推断出患者的基因代谢类型呢?为了解决这个问题, 我们尝试了用两点采样的方法进行对照, 明确不同代谢类型患者的临床实测药物浓度的真实情况。

1 材料与方法
1.1 患者入组及采样方法

选取深圳市第三人民医院2021年1月至2021年12月门诊及住院患者共计57例。所有入组的患者均临床确诊为结核病, 并排除病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝硬化等常见导致肝损害的原因。排除了糖尿病、高血压、妊娠、精神疾病以及服用了影响肝药酶代谢药物的患者等。治疗药物首选剂量参照《肺结核基层诊疗指南（2018）》。所有患者的治疗方案均使用异烟肼片, 300 mg/d, 1次/日[5]。其他药物按照标准化疗方案使用。主要采用患者检验残余用血, 通过深圳市第三人民医院伦理委员会审核同意。

1.2 检测方法

对患者进行抗结核治疗, 服药达到稳态后进行药物浓度监测, 同时进行NAT2酶的基因测序。

1.2.1 药物浓度（Cmax ）检测方法 每名患者在服药4 d后, 达到药物稳态。于第5~7日采血, 每日在服药后2、4 h用添加乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝剂的采血管各采集静脉血液2 mL, 离心后获取血浆。然后进行蛋白沉淀处理, 高速离心后取上清液测定血药浓度。采用超高效液相色谱质谱联用设备（UPLC-MS）（日本岛津公司, 型号8040CL）, 以 0.1%甲酸为流动相A, 以含0.1%甲酸的甲醇为流动相B, 2% B维持0.5 min, 3 min内升到95% B, 维持1 min, 2% B维持1.5 min; ACQUITY UPLC HSS T3 VanGuard Pre-column （2.1 mm× 5 mm, 1.8 μ m）为保护柱, ACQUITY UPLC HSS T3色谱柱（2.1 mm× 50 mm, 1.8 μ m）为分析柱, 进行测定[6, 7]。

1.2.2 NAT2基因SNP突变检测 将离心后的人体细胞, 用基因组DNA提取试剂盒（离心柱法）进行提取。试剂盒包括：缓冲液、漂洗液、洗脱缓冲液、蛋白酶、吸附柱和收集管。最后将提取的溶液收集。冷藏后, 送华大基因公司代为检测基因的SNP位点。其中包括rs1041983位点[8]。根据SNP结果, 将基因型分为慢代谢组（TT）、中间代谢组（CT）和快代谢组（CC）。

1.3 基因检测结果与药物浓度一致性分析

根据基因检测的结果, 将患者代谢组分为中间/快代谢组（CT/CC）、慢代谢组（TT）。以Ac-INH/INH=1为阳性与阴性的分界线（1分子的INH可以代谢为1分子的Ac-INH）, 将Ac-INH/INH的2、4 h比值均低于1的部分患者定义为阳性患者。任一时间比值大于1的患者, 定义为阴性患者。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0软件对所收集的资料进行数据分析, 计量资料以x± s表示, 计数资料以例数或百分比（%）表示, 分别采用独立样本t检验或χ 2检验对基线资料进行组间比较。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 入组患者的基本情况

57例患者中慢代谢组患者13人, 中间/快代谢组患者44人。基线情况中, 不同组患者的身高和体重有明显区别, 但是BMI指数无统计学差异。虽然体重可以明显影响到患者服药后的药物浓度, 但对于具体患者而言, 对药物代谢的速度是恒定的, 因此药物与其代谢产物之间的比值是固定的, 可以用来评价代谢变化的快慢。因此, 异烟肼和乙酰异烟肼的比值没有影响。吸烟饮酒的患者比例较少, 对结果影响不大。各代谢类型组中, INH和Ac-INH在2、4 h的药物浓度可信区间都有重叠, 做不到清晰的区分界值。如INH慢代谢组Cmax 2 h的可信区间为（4.96± 1.44）μ mol/L, 而中间代谢组的Cmax 2 h可信区间为（2.57± 1.55）μ mol/L, 两者之间有重叠。而Ac-INH/INH比值在各组间可以做到清晰的界值区分。见表1。

表1 按照基因分型不同代谢类型组一般情况分析 Table 1 Clinical characteristics of patients with different metabolizers based on the genotype
2.2 基因检测结果与药物浓度监测结果的一致性分析

基因检测结果与药物浓度监测结果之间对比分析表明, 阴性（Ac-INH/INH> 1）为13例, 阳性（Ac-INH/INH< 1）为44例, 与基因突变的情况相一致。见表2。

表2 异烟肼不同代谢组患者的乙酰异烟肼/异烟肼比值与基因型患者之间的诊断情况 Table 2 The relationship between plasma Ac-INH/INH ratio of fast and slow metabolizers and the genotypes
2.3 基因突变与肝功能损害之间的关系

从表3可以看出, 慢代谢基因型的患者中, 在治疗过程中并没有全部出现肝功能异常。因此, 单纯的依据慢代谢基因型不能有效地指导临床减少异烟肼的用药量。基因型分型不是引发异烟肼代谢缓慢, 继而出现肝功能异常的唯一因素。从数据可以看出, NAT2慢代谢人群中, 发生肝功能异常的患者约84.6%, 而快代谢人群中发生肝功能异常的比例为29.5%, 与中间/快代谢组之间差异有统计学意义。

表3 不同代谢型患者2个月内发生肝损害的情况 Table 3 The ATDILT in patients with different metabolizers within 2 months

通过2个时间节点异烟肼（INH）、乙酰异烟肼（Ac-INH）的比值来评估患者对INH代谢的速率。如果代谢速率快, 在同一时间点上INH的量会少于Ac-INH, Ac-INH/INH的值偏大, 反之则偏小。这个比值反应出单位时间内异烟肼被乙酰化的量。也就是NAT2在表观上显现出来的代谢速率。从实验数据可以看出, 全部慢代谢人群的两个时间群至少有一个时间点会高于1。这个现象可以解释对于慢的人群, 真正的药物浓度峰值滞后的现象。因此, 两点采样法较既往单一时间点采样所得到的结果与NAT2代谢的基因型情况可以完全契合。见图1。

图1 快代谢和慢代谢人群区分
单从异烟肼（图A和B）或者乙酰异烟肼（图C和D）的2、4 h的Cmax无法区分出快代谢和慢代谢人群。而Ac-INH/INH的比值（图E和F）, 可以很好的区分两者; * . P< 0.05。Fig. 1 Distinguish the genotypes of fast and slow metabolizers
The Ac-INH/INH ratio （E, F） can completely distinguish the genotypes of fast and slow metabolizers compared with single-time INH （A, B） and Ac-INH 2 h and 4 h（C, D）; * . P< 0.05.

3 讨论

INH是治疗结核病的最重要的药物之一, 但并非对所有患者都具有很好的临床耐受性。药代动力学（PK）的差异可能会影响INH的血浆药物浓度。较低的血浆药物浓度常常导致较差的治疗效果。反之, 较高的血浆浓度可诱导肝毒性或死亡。可能导致血药浓度波动的因素包括异烟肼吸收（即药物-药物或药物-食物相互作用和其他疾病, 如胃肠道问题、糖尿病或结核病）和肝脏代谢异常。N-乙酰转移酶2 （NAT2）基因多态性显著影响INH的血浆浓度[9]。

人类的N-乙酰转移酶（N-acetyltransferase, NAT）具有两种亚型（NAT1和NAT2）, 两者在结构上有一定的相似性, 但在组织分布和生物学作用方面相差较大。NAT是Ⅱ 相乙酰化反应的代谢酶。现代研究主要集中在NAT2上。通过NAT2的基因型, 判断患者的药物代谢类型[10]。

NAT2的生物学活性在人群中呈多态分布, 所以根据乙酰化表型不同, 可将人群分为慢代谢型、中间代谢型、快代谢型。这种分型是依据药物在人体内代谢情况作出的分类, 而今在基因层面对其做了进一步的分类。发现不同的SNP突变, 可以影响NAT2的乙酰化快慢, 主要的基因集中在rs1801279（G191 A）、rs1041983（C282T）、rs1801280（T341C）、rs1799929（C481T）、rs1799930（G590A）、rs1208（A83G）、rs1799 931（G857A）等7个点位的突变[11, 12]。在亚洲人种中, 合并rs1041983（C282T）突变占比约为95%的类型[1, 13, 14, 15]。因此本实验仅选取了该位点的SNP突变作为慢代谢类型的参照。

因为基于N-乙酰转移酶（NAT2）基因的药物基因组学特征, INH 的代谢过程高度依赖于个体的乙酰化特征。此外, 在几个结核病流行国家的几项实验研究已经确定, 基于NAT2结核病患者的基因谱重新给药INH有助于有效的结核病治疗并最大限度地减少药物不良反应（ADR）。2018年开始, 为了消灭结核病, 部分国家已经开始建立INH+NAT2的药物基因组指导疗法[16]。

但是, 既往的研究表明[17], 即使是慢代谢基因的患者, 仍有部分肝功能或者药物浓度正常的情况。曾有研究根据患者的遗传基因型, 对服药后2 h的Ac-INH和INH做过对照, 两者之间有明显的统计学差异[18, 19]。但是可信区间有重叠, 无法做到界限清晰的区分。因此认为NAT2基因的转录和表达有诸多因素干扰, 与临床表型间的对应性不强。基于以上原因, 单纯的基因检测结果, 一直被认为不适合直接应用于临床实践。临床中多数情况下仍根据具体的药物监测浓度调整治疗方案。在慢代谢型患者中, 有84.6%的患者治疗期间发生肝功能异常。而快代谢患者中, 29.55%发生了肝功能异常。说明基因突变与肝功能损害之间没有必然的联系。因此仅能通过基因检测直接判断患者存在NAT2酶的慢代谢情况, 但不能直接预测出是否发生肝功能异常。因此基因检测判断是否为慢代谢患者的方法, 不能成为临床常规的预测肝功能异常与否的依据[20]。

基础实验证实, 异烟肼的药物作用的峰值时间（Tmax）存在明显的两个波峰, 分别在0.5~1.5 h和3~ 5 h[1, 21]。考虑出现这种情况的原因主要是与不同患者对异烟肼的吸收快慢不同。部分患者对异烟肼的吸收存在延迟。所以, 既往的服药后2 h单点采样的研究方法未能区分出慢吸收的部分人群, 导致实验结果不理想。因此本实验设计了评估代谢点为2 h和4 h两个点。如果是慢代谢基因型的患者, 对INH的代谢速度应该是相对均衡的。所以无论何时采样, 这个代谢的比率应该是相对稳定的。而快代谢缓慢吸收的患者类型, 随着药物的逐步吸收, 代谢也会逐步加快, 这样就会导致4 h的代谢比率会逐步增大。通过两个时间点的采样, 可以将部分延迟吸收的快代谢患者区分出来。

研究结果显示, 如果以rs1040983位点的SNP突变作为慢代谢型的金指标, 评价Ac-INH/INH的诊断符合情况。可以看出, 将比值=1作为区分点, 可以准确区分出快慢代谢患者的基因型。其敏感性约为100%, 特异性为100%。通过本实验可以看出, 药物浓度监测不但可以直接准确地反映出患者的NAT2酶的基因代谢类型, 而且可以很大程度上减少患者经济负担, 而且可以直接指导药物的使用和治疗方案的制定。单纯依靠NAT2慢代谢类型基因预判肝功能异常, 是不完全的, 不适合临床工作。本研究利用药物浓度监测的方式, 可以准确的服务于临床, 有更好的使用前景。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

编辑：王佳燕

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