引用本文
谢周华, 韦柳迎, 董文逸, 黄献珍, 黎彦君, 卢焕, 吴幸幸, 李志峰. HIV/AIDS合并结核分枝杆菌潜伏感染特征及影响因素分析[J]. 中国热带医学, 2022,22(8): 739-743.
XIE Zhou-hua, WEI Liu-ying, DONG Wen-yi, HUANG Xian-zhen, LI Yan-jun, LU Huang, WU Xing-xing, LI Zhi-feng. Characteristics and influencing factors of latent infection of HIV/AIDS complicated with Mycobacterium tuberculosis [J]. China Tropical Medicine, 2022,22(8): 739-743.  
Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2022.08.10
Permissions
Copyright©2022, 《中国热带医学》编辑部
《中国热带医学》编辑部 所有
HIV/AIDS合并结核分枝杆菌潜伏感染特征及影响因素分析
谢周华, 韦柳迎, 董文逸*, 黄献珍, 黎彦君, 卢焕, 吴幸幸, 李志峰
南宁市第四人民医院, 广西艾滋病临床治疗中心,广西 南宁 530023
∗通信作者：董文逸,E-mail：645036619@qq.com

作者简介：谢周华（1979—）,男,本科,主任医师,研究方向：结核病及新发传染病临床诊治工作。

收稿日期: 2022-03-21
基金资助: 南宁市科学研究与技术开发计划项目（No.20193008-3）
摘要

目的 探讨HIV/AIDS患者结核分枝杆菌潜伏感染状况及影响因素,为开展结核病潜伏感染预防性干预提供依据。方法 以2020年1月—2021年3月南宁市第四人民医院确证为HIV感染且未患结核的患者为研究对象,进行γ-干扰素释放试验,以结核分枝杆菌潜伏感染(LTBI)者为观察组,单纯HIV/AIDS患者为对照组,调查流行病学特征并对潜伏感染的可能影响因素,如性别、年龄、民族、居住地、BMI、家庭人均月收入、基础性疾病、结核病密切接触史、卡介苗接种史、CD4+T淋巴细胞、HIV感染病程、合并机会性感染等12项按α=0.10的水准进行单因素筛选,将单因素分析结果纳入Logistic回归分析,探讨HIV/AIDS患者结核分枝杆菌潜伏感染影响因素。结果 650例 HIV/AIDS患者中发现LTBI 112例,检出率17.23％。将单因素分析有统计学意义的6个因素纳入多因素Logistic 回归分析,最终进入回归模型的因素为CD4+T淋巴细胞、结核病密切接触史、HIV感染病程、合并其他机会性感染,其调整的 OR值及 OR95% CI分别为4.143（1.784~9.637）,2.826（1.359~6.063）,1.825（1.159~2.874）,1.714（1.128~2.606）。结论 HIV/AIDS患者结核分枝杆菌潜伏感染密切的相关影响因素为CD4+T淋巴细胞<200 cells/μL、有结核病密切接触史、HIV感染病程≥4年、合并其他机会性感染,应关注该类人群结核病的发展趋势,及时给予预防性治疗,避免HIV病毒和结核分枝杆菌双重感染的协同恶化。

关键词: HIV/AIDS; 潜伏感染; γ-干扰素释放试验; 影响因素; 回归分析
中图分类号:R512.91 文献标志码:A 文章编号:1009-9727(2022)08-739-05
Characteristics and influencing factors of latent infection of HIV/AIDS complicated with Mycobacterium tuberculosis
XIE Zhou-hua, WEI Liu-ying, DONG Wen-yi, HUANG Xian-zhen, LI Yan-jun, LU Huang, WU Xing-xing, LI Zhi-feng
Guangxi AIDS Clinical Treatment Center, The Fourth People's Hospital of Nanning, Nanning, Guangxi 530023, China
Corresponding author: DONG Wen-yi, E-mail: 645036619@qq.com
Abstract

Objective To explore the status and influencing factors of mycobacterium tuberculosis latent infection in HIV/AIDS patients, and to provide basis for preventive intervention of latent infection of tuberculosis.Methods The patients confirmed to be HIV infected and not suffering from tuberculosis in the Fourth People's Hospital of Nanning were selected as subjects for the IFN-γ release test from January 2020 to March 2021, tuberculosis latent infection (LTBI) as the observation group, and HIV/AIDS patients as the control group. The epidemiological characteristics of latent infection were investigated and 12 factors, including gender, age, ethnicity, place of residence, BMI, per capita monthly income of family, underlying diseases, history of close contact with tuberculosis, history of BCG vaccination, CD4+T lymphocytes, HIV infection course, and opportunistic infections, were screened by single factor at α=0.10. The results of univariate analysis were incorporated into Logistic regression analysis to explore the influencing factors of TB latent infection in HIV/AIDS patients.Results LTBI was found in 112 of 650 HIV/AIDS patients, with a detection rate of 17.23%. Six factors with statistical significance in univariate analysis were included in multivariate Logistic regression analysis, and the factors that were finally entered into the regression model were CD4+T lymphocytes, close contact history of tuberculosis, duration of HIV infection, and combination of other opportunistic infections. The adjusted OR value and OR95% CI were respectively 4.143 (1.784-9.637), 2.826 (1.359-6.063), 1.825 (1.159-2.874), 1.714 (1.128-2.606).Conclusions The closely related factors of TB latent infection were CD4+T lymphocyte<200 cells/μL, close contact history of tuberculosis, HIV infection course≥4 years, and other opportunistic infections in HIV/AIDS patients. Attention should be paid to the development trend of TB in this group, and timely preventive treatment should be given, to avoid the co-aggravation of HIV and mycobacterium tuberculosis dual infection.

Keyword: HIV/AIDS; latent infection; interferon-gamma release assays; influencing factors; regression analysis

结核病是HIV/AIDS患者常见的机会性感染, 艾滋病和结核病双重感染是一个互相促进病变进展、恶化, 加速导致死亡的过程。结核潜伏感染（LTBI）是人体感染结核分枝杆菌后尚未发病的一种特殊状态, 免疫学检测阳性, 但无活动性结核病临床表现及影像学改变。中国是结核病高负担国家, 流行病学调查数据证明, 如在消除结核病方面取得进一步进展, 就必须解决潜在的结核病感染问题[1]。潜伏在体内的结核分枝杆菌在机体免疫力下降到一定程度时被激活, 逐渐发展为活动性肺结核者。HIV病毒感染人体后攻击免疫细胞CD4+T淋巴细胞, 导致机体免疫力下降, 是结核分枝杆菌感染的高危人群。国内已有T细胞酶联免疫斑点试验（T-SPOT）联合CD4+T淋巴细胞计数早期诊断HIV/AIDS合并肺结核潜伏感染的诊断价值研究[2], 但尚未见到HIV/AIDS人群结核分枝杆菌潜伏感染率及感染影响因素研究的报道。为探讨广西HIV/AIDS人群结核分枝杆菌潜伏感染者状况及感染的影响因素, 为实施结核潜伏感染重点人群干预提供依据。

1 对象与方法
1.1 对象来源

2020年1月— 2021年3月在南宁市第四人民医院对前来就诊的HIV/AIDS患者开展γ -干扰素释放试验（interferon-gamma release assays, IGRAS）检测。纳入研究对象为未患结核且其感染HIV后未服用过抗结核药的HIV/AIDS患者, 无结核病相关临床症状, 排除非结核分枝杆菌感染。对符合条件的HIV/AIDS患者知情同意并签字后进行问卷调查, 问卷调查时, 由接受过培训的一名医务人员按照调查问卷表逐项询问患者基本信息和结核病症状并填写, 另一名医务人员对调查问卷内容复核, 确保填写的内容准确。问卷调查内容包括患者基本信息、艾滋病相关信息、结核病相关信息、结核病疑似症状等项目, 抽取4 mL血放入含有肝素抗凝剂的采血管中, 轻轻颠倒混匀3~5次使血液与肝素充分混匀, 标本及时送至检验科。合并其他机会性感染指合并结核病杆菌以外的细菌、真菌、病毒等感染。

1.2 方法

γ -干扰素释放试验采用北京万泰生物药业股份有限公司生产的结核感染T细胞检测试剂盒（批号：TR20200803A ） 进行检测。操作按照试剂盒说明书进行, 通过酶标仪检测吸光度（A）值, 用校准品浓度值与A值拟合乘幂曲线, 计算样品中IFN-γ 含量。计算血γ -干扰素水平及阳性对照培养管-本底对照培养管（P-N） 值、测试培养管-本底对照培养管（T-N） 值, 当本底对照培养管（N） ≤ 400 pg/mL, P-N：任何值, T-N：≥ 14 pg/mL并且≥ N/4时为阳性; 当本底对照培养管（N） ≤ 400 pg/mL, P-N≥ 20 pg/mL, T-N：< 14 pg/mL或≥ 14 pg/mL但< N/4时为阴性。CD4+T淋巴细胞计数的方法：流式细胞仪法-FITC/PE/PerCP, 仪器是美国BD公司FACSCalibur或FACSVia流式细胞仪检测。

1.3 统计学分析

采用SPSS24.0进行统计分析, 按结核分枝杆菌潜伏感染发生是否为因变量, 可能的影响因素为自变量, 按α =0.10的水准进行单因素分析和筛选, 得出的有统计学意义的影响因素, 再进行多因素的Logistic回归分析, 以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 基本情况及特征

本次调查共纳入650例HIV/AIDS患者, 发现LTBI 112例, 检出率17.23％。112例LTBI中, 男性73例（占65.18%）, 女39例（占34.82%）。< 50岁59例（占52.67%）, ≥ 50岁53例（占47.33%）。汉族64例（占57.14％）, 壮族45例（占40.18%）, 其他民族3例（占2.68%）。初中及以下文化程度者80例（占71.43％）, 高中及以上者32例（占28.57%）。已婚者72例（占64.29%）, 未婚19例（占16.96%）, 离异/丧偶21例（占18.75%）。居住地在农村及乡镇者96例（占85.71％）, 居住在城市者16例（占14.29%）。人均月收入在1 001~3 000元81例（占72.32％）。

2.2 LTBI影响因素单因素分析

以HIV/AIDS患者结核分枝杆菌潜伏感染影响因素为特征进行行乘列表χ 2检验, 结果显示: 居住地、结核病密切接触史、卡介苗接种史、CD4+T淋巴细胞、HIV感染病程、合并其他机会性感染等因素差异有统计学意义, 而性别、年龄、民族、BMI、家庭人均收入、基础疾病等因素差异无统计学意义, 见表1。

表1 HIV/AIDS结核分枝杆菌潜伏感染单因素分析 Table 1 Single factor analysis of latent infection of HIV/AIDS and Mycobacterium tuberculosis
2.3 结核分枝杆菌潜伏感染发生的多因素非条件Logistic回归分析

单因素分析按照α =0.10的水准将各因素引入Logistic回归模型。将各影响因素赋值, 地区（农村=0, 城市=1）, 结核病密切接触史（有=0, 无=1）, 卡介苗接种史（无=0, 有=1）, CD4+T淋巴细胞（0~< 200个/μ L=0, ≥ 200个/μ L =1）, HIV感染病程（≥ 4年=0, 0~< 4年=1）, 合并其他机会性感染（有=0, 无=1）。利用向后逐步剔除法（Backward:conditional）进行多因素分析, 最后引入回归模型有统计学意义（P< 0.05）的影响因素为结核病密切接触史、CD4+T淋巴细胞、HIV感染病程、合并机会性感染, 见表2。

表2 HIV/AIDS患者结核分枝杆菌潜伏感染多因素非条件Logistic回归分析 Table 2 Multivariate conditional Logistic regression analysis of latent infection of tuberculosis with HIV/AIDS
3 讨论

HIV病毒攻击人体的CD4+T淋巴细胞导致免疫力低下, 常合并有各种机会性感染, 其中肺结核是最常见的机会性感染之一。相关的文献报道HIV/AIDS患者的活动性肺结核发病率为26.61%, 是普通人群的30倍, 且CD4+T淋巴细胞< 200 个/μ L患者结核病发病率大于CD4+T淋巴细胞≥ 200 个/μ L的发病率[3]。WHO根据目前的免疫学诊断方法, 估计世界上约有1/3的人口为潜伏性结核感染者, 结核潜伏感染发展为活动性结核的概率为5%~10%, HIV感染使潜伏结核感染易患活动性结核。结核分枝杆菌病原体在许多受感染者体内以潜伏状态存在多年, 并可被重新激活引起疾病。感染后发展为结核病的风险在最初感染后不久时最高, 对于同时感染HIV病毒或其他免疫损害疾病的人来说, 这一风险显著增加。HIV病毒是结核潜伏感染向活动性疾病发展的最重要的危险因素, 结核病是艾滋病毒感染者最常见的死亡原因[4]。LTBI是结核病的巨大储藏库, 活动性结核患者来自LTBI再活动; 治疗活动性结核仍然是结核病防治工作的重点, 但是目标人群的LTBI筛查和治疗同样是结核防控的重要策略, 但只有< 5％接受了诊断和预防治疗。有文献[5]报道446例未进行预防性治疗LTBI者中49例（9.8%）患结核病, 443例接受治疗LTBI者中8例（1.8%）患结核病。广西现存活的HIV感染人数以及结核病发病率居全国前列, 艾滋病和结核病的防治压力极大, 结核患者庞大的基数导致HIV合并结核分枝杆菌感染及潜伏感染的风险大幅增加。目前我国在结核潜伏感染方面尤其是流行病学特征的研究数据积累尚不多, 因此对HIV/AIDS患者开展结核潜伏感染的流行病学特征和影响因素研究非常必要。在HIV/AIDS患者中早发现和干预结核潜伏感染者具有重要的意义, 可减缓两种疾病的恶化速度, 降低病死率。

高敏感性和高特异性的诊断LTBI检测技术开发, 仍然为该领域的瓶颈。目前较常用方法有传统的结核菌素试验（tuberculin skin test, TST）和IGRAS。2001年以前结核菌素皮肤试验（TST）是诊断LTBI的唯一可用工具, 但TST假阴性结果经常被报道。 最近IGRAS获得了广泛的应用, 因其可检测循环淋巴细胞中T细胞在特定的TB抗原刺激下分泌的IFN-γ 。据报道[6], 80例符合LTBI研究标准, TST阳性59例（73.7%）, 阴性21例（26.2%）, IGRA阳性75例（93.7%）, 阴性5例（6.2%）。TST与LTBI诊断符合性差（Kappa: 0.384）, IGRA与LTBI诊断符合性好（Kappa: 0.769）, IGRA的敏感性（75%）和特异性（76%）均高于TST的敏感性（71.7%）和特异性（66%）[7]。 该法与TST和结核抗体相比, 有很高的特异度, 可排除其他病原体感染的干扰, 特别是对HIV/AIDS中发生率较高的非结核分枝杆菌感染, 可指导医务人员早期开展预防性治疗。

本研究结果显示结核病密切接触史发生结核潜伏感染的概率是未有结核病密切接触史的2.826倍。肺结核病是一种慢性呼吸道传染病, 与有传染性的肺结核患者密切接触通常被称为肺结核患者的密切接触者。由于这类人群在与患者近距离接触或频繁接触中, 会通过空气飞沫感染上结核分枝杆菌, 并且感染结核分枝杆菌的数量可能较多, 因此比其他人更容易发生结核潜伏感染, 应该引起特别注意。如与患者共同居住的家庭成员, 或与患者密集在一个空间的人员, 如同乘飞机、高铁, 与患者近距离接触都可能是肺结核患者的密切接触者。在美国的152 831名HIV感染者中, 筛查出26 239例（17.2%）结核潜伏感染, 与筛查最密切相关的因素是接触结核病或疑似结核病（OR=3.78; 95%CI=3.27~4.37）[8]。与本研究筛查的结核潜伏期感染率相似, 最密切相关因素OR值大于本研究的倍数。密切接触者是肺结核病感染发病和结核潜伏感染的高危人群, Reichler等[9]报道3 040名与结核分枝杆菌培养确诊的成年肺结核患者密切接触的儿童结核潜伏感染率46%。密切接触为结核病传染提供了途径, 密切接触者需及时到结核病定点医院进行检查。居住在农村的HIV/AIDS患者结核分枝杆菌潜伏感染率为26.68%（96/485）, 城市的HIV/AIDS患者结核分枝杆菌的感染率为9.70%（16/165）, 提示城市相对卫生的生活环境和良好的自我防病意识减少了结核分枝杆菌感染机会, 感染率相对较低。本研究显示有卡介苗接种史的HIV/AIDS患者结核分枝杆菌潜伏感染率相对较高, 与钟涛等[10]报道的肺结核密切接触者中卡介苗接种史比无卡介苗接种史结核分枝杆菌潜伏感染较高相似。在人体感染结核分枝杆菌的情况下, 卡介苗能阻止结核分枝杆菌的繁殖和播散, 减少体内结核菌数量, 从而以潜伏感染的形式存在。

HIV病毒感染人体后会侵犯人体免疫系统, 最主要破坏CD4+T淋巴细胞以及巨噬细胞和树突状细胞, 随着时间推移病程延长, 引起CD4+T淋巴细胞数量不断减少, CD4+T淋巴细胞是人体最重要的辅助性T细胞, 其数量减少可导致机体免疫功能降低或缺陷。由于机体CD4+T淋巴细胞和细胞免疫功能降低, 感染HIV是潜伏或新感染结核病的最大危险因素[11], 本研究结果CD4+T淋巴细胞< 200 个/μ L结核潜伏感染是 ≥ 200 个/μ L的4.143倍。有研究发现广西经异性传播艾滋病病人的潜伏期中位数为58个月, 潜伏期可能短于我国既往文献报道其它途径传播艾滋病病人的潜伏期[12]。本研究显示HIV感染病程≥ 4 年发生结核潜伏感染的概率是< 4 年1.825倍, 随着HV/AIDS患者病程延长, 机体的免疫力逐渐下降, 在同等机会接触结核分枝杆菌的情况下, 更易于感染上结核分枝杆菌。HIV在慢性感染LTBI进展中破坏平衡的结核分枝杆菌特异性T helper 17 （Th17）反应, 可能会增加LTBI患者的结核病发病[13]。当CD4+T淋巴细胞数量 < 200 个/μ L时, 降低到无法维持人体基本免疫功能需求, 感染者会进入艾滋病发病期, 出现各种严重的机会性感染和肿瘤。HIV/AIDS患者合并其他机会性感染发生结核潜伏感染的概率是未有机会性感染的1.714倍, 说明其他机会性感染的出现预示机体的免疫力下降, 获得结核潜伏感染的概率就会增加。HV/AIDS患者合并其他机会性感染, 由于HIV病毒和其他机会感染对机体免疫力的协同破坏, 易导致结核分枝杆菌在体内定植[14], 是LTBI的危险信号。

治疗潜伏结核感染是全球结核病控制的一个关键但被忽视的组成部分[15], 用异烟肼治疗HIV/AIDS患者的LBTI, 分别减少62%的活动性结核病发病率和26%死亡率[16]。有必要尽早发现HIV/AIDS中的结核潜伏感染状况, 并及时给予防预性治疗, 避免结核分枝杆菌和HIV病毒双重感染的协同恶化。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

编辑：符式刚

参考文献
[1] LOBUE P A, MERMIN J H. Latent tuberculosis infection: the final frontier of tuberculosis elimination in the USA[J]. Lancet Infect Dis, 2017, 17(10): e327-e333. [本文引用:1]
[2] LI Z Y, LI Y C, CHEN Y, et al. Value of T-SPOT combined with CD4+T lymphocyte count in early diagnosis of HIV/AIDS with latent tuberculosis infection[J]. China Med Pharm, 2018, 8(1): 22-25. (in Chinese)
李智勇, 李永春, 陈焰, 等. T-SPOT联合CD4+T淋巴细胞计数早期诊断HIV/AIDS合并肺结核潜伏感染的诊断价值分析[J]. 中国医药科学, 2018, 8(1): 22-25. [本文引用:1]
[3] DONG W Y, XIE Z M, WU N N, et al. Comparison of opportunistic infection rate of AIDS patients with different CD4+T lymphocyte levels[J]. China Trop Med, 2015, 15(5): 585-587, 604. (in Chinese)
董文逸, 谢志满, 吴念宁, 等. 艾滋病机会性感染在不同CD4+T淋巴细胞水平的感染率分析[J]. 中国热带医学, 2015, 15(5): 585-587, 604. [本文引用:1]
[4] REWARI B B, KUMAR A, MANDAL P P, et al. HIV TB coinfection - perspectives from India[J]. Expert Rev Respir Med, 2021, 15(7): 911-930. [本文引用:1]
[5] REICHLER M R, KHAN A, STERLING T R, et al. Risk factors for tuberculosis and effect of preventive therapy among close contacts of persons with infectious tuberculosis[J]. Clin Infect Dis, 2020, 70(8): 1562-1572. [本文引用:1]
[6] FRIEDMAN E E, KHAN A, DUFFUS W A. Screening for latent tuberculosis infection among HIV-infected Medicaid enrollees[J]. Public Health Rep, 2018, 133(4): 413-422. [本文引用:1]
[7] SINGH R, FATIMA N, SHUKLA I, et al. Evaluation of role of interferon gamma release assays in the diagnosis of latent tuberculosis in human immunodeficiency virus-infected patients[J]. Indian J Sex Transm Dis AIDS, 2021, 42(2): 111-117. [本文引用:1]
[8] KLAUTAU G B, DA MOTA N V F, SALLES M J C, et al. Interferon-γ release assay as a sensitive diagnostic tool of latent tuberculosis infection in patients with HIV: a cross-sectional study[J]. BMC Infect Dis, 2018, 18(1): 585. [本文引用:1]
[9] REICHLER M R, KHAN A, YUAN Y, et al. Duration of exposure among close contacts of patients with infectious tuberculosis and risk of latent tuberculosis infection[J]. Clin Infect Dis, 2020, 71(7): 1627-1634. [本文引用:1]
[10] ZHONG T, ZHAN G X, FAN Y Z, et al. Latent tuberculosis infection and its influencing factors among high-risk population in Nanshan District, Shenzhen[J]. China Trop Med, 2020(8): 702-709, 716. (in Chinese)
钟涛, 詹广兴, 范玉铮, 等. 深圳市南山区高危人群结核菌潜伏感染情况及影响因素[J]. 中国热带医学, 2020, 20(8): 702-709, 716. [本文引用:1]
[11] KEBED E F, KEBEDE T, KEBEDE B, et al. Time to develop and predictors for incidence of tuberculosis among children receiving antiretroviral therapy[J]. Tuberc Res Treat, 2021, 2021: 6686019. [本文引用:1]
[12] WU X H, TANG Z Z, YANG J Y, et al. Retrospective survey on incubation period of AIDS by heterosexual Transmission in Guangxi[J]. J Appl Prev Med, 2011, 17(6): 327-330. (in Chinese)
吴兴华, 唐振柱, 杨进业, 等. 广西经异性传播艾滋病人潜伏期回顾性调查[J]. 应用预防医学, 2011, 17(6): 327-330. [本文引用:1]
[13] RAKSHIT S, HINGANKAR N, ALAMPALLI S V, et al. HIV skews a balanced mtb-specific Th17 response in latent tuberculosis subjects to a pro-inflammatory profile independent of viral load[J]. Cell Rep, 2020, 33(9): 108451. [本文引用:1]
[14] HORSBURGH C R Jr, O'DONNELL M, CHAMBLEE S, et al. Revisiting rates of reactivation tuberculosis: a population-based approach[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 182(3): 420-425. [本文引用:1]
[15] HARRIES A D, KUMAR A M V, SATYANARAYANA S, et al. Treatment for latent tuberculosis infection in low- and middle-income countries: progress and challenges with implementation and scale-up[J]. Expert Rev Respir Med, 2020, 14(2): 195-208. [本文引用:1]
[16] BESHAW M A, BALCHA S A, LAKEW A M. Effect of isoniazid prophylaxis therapy on the prevention of tuberculosis incidence and associated factors among HIV infected individuals in northwest Ethiopia: retrospective cohort study[J]. HIV AIDS (Auckl), 2021, 13: 617-629. [本文引用:1]