检索的数据库包括PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Elsevier Science direct、中国知网（CNKI）、万方数据库。检索时间范围为建库至2022年1月。检索策略为主题词+自由词。英文检索词：①tuberculosis OR Tuberculoses OR （Kochs Disease） OR （Koch'sDisease） OR （Koch Disease） OR （Mycobacterium tuberculosis Infection） OR （Infection, Mycobacterium tuberculosis） OR （Infections, Mycobacterium tuberculosis） OR （Mycobacterium tuberculosis Infections）; ②Drug resistance OR （Resistance, Drug） OR （Multidrug-Resistant Tuberculosis） OR （Tuberculosis, Multidrug Resistant） OR （Tuberculosis, MDR） OR （MDR Tuberculosis） OR （Tuberculosis, Multi-Drug Resistant） OR （Multi-Drug Resistant Tuberculosis） OR （Tuberculosis, MultiDrug Resistant） OR （Tuberculosis, Drug-Resistant） OR （Drug-Resistant Tuberculosis） OR （Tuberculosis, Drug Resistant）; ③household contacts; ④（Cohort Studies） OR （Cohort） OR （Birth Cohor Studies） OR （Birth Cohor Study） OR （Cohor Studies, Birth） OR （Cohor Study, Birth） OR （Studies, Birth Cohor ） OR （Study, Birth Cohort） OR （Analysis, Cohort） OR （Analyses, Cohort） OR （Cohort Analyses） OR （Cohort Analysis） OR （Historical Cohort Studies） OR （Cohort Studies, Historical） OR （Cohort Study, Historical） OR （Historical Cohort Study） OR （Study, Historical Cohort） OR （Studies, HisHistorical icalCohort） OR （Incidence Studies） OR （Incidence Study） OR （Studies, Incidence） OR （Study, Incidence）。以PubMed为例, 检索策略为：①AND②AND③AND④。中文检索词包括结核病、结核分枝杆菌、家庭接触者、耐药、结核感染、队列研究。中文检索策略为：（“ 结核病” 或“ 结核分枝杆菌” ）和（“ 家庭接触者” ）和（“ 耐药” ）和（“ 结核感染” 或“ 潜伏性结核感染” ）和（“ 队列研究” ）。

纳入标准：（1）研究类型为肺结核患者的耐药性与其家庭接触者的结核感染和发病风险的队列研究; （2）研究对象为耐药和药物敏感的肺结核指示病例及其家庭接触者; （3）报告了家庭接触者LTBI 和（或）发病风险相关数据; （4）结核分枝杆菌耐药的诊断方法为表型药物敏感性试验或GeneXpert Mtb/RIF, LTBI 的筛查方法为结核菌素皮肤试验（TST）。

排除标准：（1）现况研究、病例对照研究、Meta 分析、评论及综述; （2）动物实验或细胞系实验研究; （3）数据重复发表的研究, 以最近发表的文献为准; （4）不能获取原文; （5）语言非中英文。

采用Newcastle-Ottawa Scale （NOS） 文献质量评价量表^{[14, 15]}评估纳入的文献质量水平, 该量表主要包括研究人群的选择、组间的可比性和结果评价3个方面, 以☆代表分值, 满分为9分, 其中0~3分为低质量研究、4~6分为中等质量研究、 7~9分为高质量研究。

提取内容包括以下三个方面：（1）一般信息, 包括第一作者、发表年限、研究地区、研究时间、随访时间; （2）研究对象基本特征, 包括指示病例样本量、家庭接触者样本量、家庭接触者的年龄和家庭接触者的性别; （3）研究效应量及95%置信区间。

当结局事件的发生概率非常低, 或者队列研究因为涉及生存分析资料报告了HR 值, 则认为OR/HR近似于RR^[16]。本研究采用Stata 16.0 软件进行Meta 分析, 分别计算家庭接触者结核感染的合并OR 值以及结核病发生风险的合并RR值。采用Cochran's Q 检验和I²值检验所纳入的各研究之间的统计学异质性, 若I²为0%, 表示未观察到异质性; 若0%< I²< 50%, 表示异质性不显著, 选择固定效应模型; 若I²> 50%, 选择随机效应模型^{[17, 18]}。通过亚组分析和敏感性分析探究异质性原因。P< 0.05为差异有统计学意义。

通过中英文数据库检索和参考文献回溯初步获得文献402篇, 去除重复文献、按照纳入和排除标准阅读文献题录（包含题目、关键词、摘要等）和全文后, 最终确定纳入文献7篇。文献筛选流程见图1。

图1

Fig. 1

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	图1 文献筛选流程图Fig. 1 Flow chart of the literature selection

7篇文献^{[19, 20, 21, 22, 23, 24, 25]}语言均为英文, 涉及肺结核指示病例9 653例及其家庭接触者29 374例, 研究发表年份为2001— 2019年, 研究地点包括秘鲁、中国、越南、加拿大、印度、巴西6个国家, 4篇文献^{[20, 22, 23, 25]}报告了结核感染和疾病发生风险数据, 1篇文献^[21]报告了结核感染数据, 1篇文献^[24]报告了结核病发生数据, 1篇文献^[19]报告药物敏感组家庭接触者在随访期间无肺结核病例发生。7项研究均为高质量文章, NOS 评分范围为7~8分。纳入研究的文献基本特征见表1。

表1

Table 1

表1(Table 1)

表1 纳入研究的基本特征 Table 1 Basic characteristics of included studies 纳入研究 Included study 研究 地点Studyarea 研究时间 Studyperiod 随访时间/月follow-up period/months 家庭接触者平均年龄（男/女）/岁House contacts average age(Male/Female)/years 样本量Sample size OR/RR(95%CI) NOS评分 NOS score 指示病例 Index cases 家庭接触者（男/女)House contacts (Male/Female) 结核感染 The risk of TB infection 发病风险 The risk of TB Becerra et al, 2019[25] 秘鲁 2009.9— 2012.9 12 全年龄 3 339 10 160(5 573/4 578) 1.08(1.04~1.13)* 1.28(0.9~1.83) 8 Lu et al, 2018[21] 中国 2011.12— 2014.2 NA 全年龄 488 1 064(446/618) 1.37(1.01~1.84)* NA 7 Fox et al, 2017[19] 越南 2017.2— 2017.7 6 35/37 167 337(128/209) 2.0(1.3~3.2)* - 6 Grandjean et al, 2015[24] 秘鲁 2010.9— 2013.9 18 25/25 700 3 417(1 738/1 679) NA 0.56*(0.34~0.90) 8 Johnston et al, 2012[20] 加拿大 1990— 2008 123 28.9/32.9 3 019 7 647(3 676/3 971) 1.72(1.05~2.81)* 1.70(0.96~3.02) 8 ICMR, 2011[23] 印度 1968— 1982 180 19/19.8 1 862 6 341(2 916/3 425) 2.3(2.2~2.5)* 1.1(0.70~1.7) 7 Teixeira et al, 2001[22] 巴西 1994.2— 1998.8 6 26/24.0 78 408(195/213) 2.1(0.7~6.5) 0.95(0.34~2.62) 7 注： NA. 未提供数据; *. P< 0.05; -. 随访期间, 药物敏感肺结核患者的家庭接触者中未发现病例。 Note: NA. Data not provided; *. P< 0.05; -. No cases were found in the house contacts of drug-sensitive tuberculosis patients during the follow-up period.

表1 纳入研究的基本特征 Table 1 Basic characteristics of included studies

2.2.1 耐药性与家庭接触者LTBI 发生风险的Meta分析 6项研究^{[19, 20, 21, 22, 23, 25]}报告了指示病例肺结核耐药性与及家庭接触者LTBI 发生风险的关系, 各研究间统计学异质性显著 （I²=83.9%）, 采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示, 耐药肺结核患者的家庭接触者结核感染风险高于药物敏感肺结核患者的家庭接触者, 差异有统计学意义[OR=1.56, 95%CI（1.25~1.96）, P< 0.001], 见图2。

图2

Fig. 2

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	图2 耐药与药物敏感肺结核患者的家庭接触者LTBI 发生风险的meta 分析森林图Fig. 2 Forest plot meta analysis of the risk of latent tuberculous infection among house contacts of tuberculosis cases with drug-resistant and drug-susceptible

2.2.2 耐药性与家庭接触者结核病发生风险的 Meta分析 5项研究^{[20, 22, 23, 24, 25]}报告了指示病例肺结核耐药性与及家庭接触者结核病发生风险的关系, 各研究间统计学异质性明显（I²=54.7%）, 采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示, 耐药肺结核患者的家庭接触者结核病发生风险, 高于药物敏感肺结核患者的家庭接触者, 但两组差异无统计学意义[RR=1.06, 95%CI（0.80~1.41）, P=0.67> 0.05], 见图3。

图3

Fig. 3

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	图3 耐药和敏感肺结核患者家庭接触者疾病发生风险的Meta分析森林图Fig. 3 Forest plot meta analysis of the risk of disease among house contacts of of multidrug-resistant and drug-susceptible tuberculosis

2.2.3 亚组分析 对耐药性与家庭接触者感染风险的相关研究行亚组分析（表2）, 根据研究地区行亚组分析, 各亚组内异质性低于整体异质性, 与药物敏感病例相比, 耐药病例的家庭接触者LTBI发生风险南美洲组在南美洲组、亚洲组和北美洲组均有统计学意义, 合并效应量和95%CI分别为1.27 （1.16~1.40）、1.62 （1.15~2.30）和2.01 （1.61~2.50）。

表2

Table 2

表2(Table 2)

表2 耐药与敏感肺结核患者的家庭接触者感染风险的亚组分析 Table 2 Subgroup analysis of the risk of infection among house contacts of drug-resistant and drug-susceptible tuberculosis 特征 Characteristics 纳入研究数No. of studies included 异质性检验Heterogeneity test Meta 分析结果The results of meta-analysis I2/% P OR（95%CI） P 研究地区 Study area 南美洲SoutAmerica 2 0.00 0.79 1.27(1.16~1.40) < 0.001 亚洲Asia 3 77.70 0.01 1.62(1.15~2.30) 0.006 北美洲North America 1 - - 2.01(1.61~2.50) < 0.001 家庭接触者样本量Sample size of house contacts > 5 000 3 92.70 < 0.001 1.68(1.21~2.34) 0.002 1 000~5 000 1 - - 1.81(0.89~1.56) 0.250 < 1 000 2 10.90 0.29 1.58(1.13~2.21) 0.010 注：-. 数值无法计算。 Note: -. The value cannot be calculated.

表2 耐药与敏感肺结核患者的家庭接触者感染风险的亚组分析 Table 2 Subgroup analysis of the risk of infection among house contacts of drug-resistant and drug-susceptible tuberculosis

根据家庭接触者样本量大小行亚组分析, 耐药性与家庭接触者LTBI 发生风险> 5 000人组和< 1 000人亚组差异有统计学意义, 合并效应量和95%CI分别为1.68 （1.21~2.34）、 1.58 （1.13~2.21）, 在1 000~5 000人组差异无统计学意义。

对耐药性与家庭接触者结核病发生风险相关研究行亚组分析显示（表3）, 根据研究地区行亚组分析, 南美洲亚组间异质性显著（I²=66.9%）, 耐药性与家庭接触者结核病发生风险在南美洲亚组、北美洲亚组和亚洲亚组均无统计学意义, 各亚组合并效应量及95%CI分别为0.93 （0.61~1.42）、1.65 （0.97~2.82）和1.10（0.71~1.71）。

表3

Table 3

表3(Table 3)

表3 耐药与药物敏感肺结核患者的家庭接触者疾病发生风险的亚组分析 Table 3 Subgroup analysis of the risk of disease among house contacts of drug-resistant and drug-susceptible tuberculosis 特征 Characteristics 纳入研究数No. of studies enrolld 异质性检验Heterogeneity test Meta 分析结果The results of meta-analysis I2/% P RR(95%CI) P 研究地区Study area 南美洲South America 3 66.9 0.04 0.93(0.61~1.42) 0.73 北美洲North America 1 - - 1.65(0.97~2.82) 0.07 亚洲Asia 1 - - 1.10(0.71~1.71) 0.68 特征 Characteristics 纳入研究数No. of studies enrolld 异质性检验Heterogeneity test Meta 分析结果The results of meta-analysis I2/% P RR(95%CI) P 家庭接触者样本量Sample size of house contacts > 5 000 3 0.00 0.04 1.21(1.01~1.46) 0.04 1 000~5 000 1 - - 0.69(0.47~1.00) 0.04 < 1 000 1 - - 0.95(0.36~2.5) 0.91 注：-. 数值无法计算。 Note: -. The value cannot be calculated.

表3 耐药与药物敏感肺结核患者的家庭接触者疾病发生风险的亚组分析 Table 3 Subgroup analysis of the risk of disease among house contacts of drug-resistant and drug-susceptible tuberculosis

根据家庭接触者样本量大小行亚组分析, 未观察到各亚组异质性（I²=0.00%）, 耐药性与家庭接触者疾病发生风险在> 5 000人组和1 000~5 000人组差异有统计学意义, 各亚组合并效应量及95%CI分别为1.21（1.01~1.46）和0.69（0.47~1.00）; 在< 1 000人组差异无统计学意义。

2.2.4 敏感性分析 逐个剔除肺结核患者耐药性与家庭接触者LTBI 发生风险相关研究后, 合并效应量与剔除前相比无明显变化, 提示Meta 分析总体结果稳健可信, 见图4。

图4

Fig. 4

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	图4 耐药与药物敏感肺结核患者的家庭接触者感染风险的敏感性分析Fig. 4 Sensitivity analysis of the risk of infection among house contacts of of drug-resistant and drug-susceptible tuberculosis

逐个剔除肺结核患者耐药性与家庭接触者疾病发生风险相关研究后, 合并效应量与剔除前相比 无明显变化, 提示Meta分析总体结果稳健可信, 见图5。

图5

Fig. 5

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	图5 耐药和敏感肺结核患者家庭接触者疾病发生风险的敏感性分析Fig. 5 Sensitivity analysis of the risk of disease among house contacts of of drug-resistant and drug-susceptible tuberculosis