引用本文
丁兴, 丁海云, 胡庆刚, 刘刚, 朱孝武. 肺泡灌洗液GeneXpert联合结核酶联免疫斑点试验、结核抗体对菌阴肺结核的诊断效能[J]. 中国热带医学, 2022,22(9): 850-855.
DING Xing, DING Hai-yun, HU Qing-gang, LIU Gang, ZHU Xiao-wu. Clinical study of GeneXpert combined with T-SPOT and TB-Ab on bacterial-negative pulmonary tuberculosis[J]. China Tropical Medicine, 2022,22(9): 850-855.  
Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2022.09.12
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肺泡灌洗液GeneXpert联合结核酶联免疫斑点试验、结核抗体对菌阴肺结核的诊断效能
丁兴1, 丁海云2, 胡庆刚1, 刘刚1, 朱孝武1,*
1.中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）感染病院感染科,安徽 合肥 230001
2.安徽医科大学公共卫生学院,安徽 合肥 230001
*通信作者：朱孝武,E-mail： 13365517957@189.cn

作者简介：丁兴（1990—）,男,硕士,研究方向：结核病诊治及耐药结核发病机制。

收稿日期: 2022-02-25
基金资助: 合肥市名医工作室建设项目（合人才[2019]18号）; 临床医学（5+3一体化）专业早期科研训练计划项目（No.2021-ZQKY-02）
摘要

目的 探究支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid, BALF）利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术（GeneXpert MTB/RIF）联合外周血结核酶联免疫斑点试验（T-SPOT）及结核抗体（TB-Ab）对菌阴肺结核的诊断效能。方法 回顾性分析中国科学技术大学附属第一医院2019年1月至2021年1月收治临床诊断菌阴肺结核患者114例、非结核性肺部其他疾病患者80例以及菌阳肺结核患者22例的临床资料,分析3组患者外周血T-SPOT、TB-Ab及BALF GeneXpert检测结果,对比3种检测方法的灵敏度、特异度、阴性预测值、阳性预测值、假阴性率、假阳性率以及约登指数等指标,对比3种方法单独检测与联合检测对菌阴肺结核的阳性检出率的差异,并作受试者工作曲线（ROC）,计算出曲线下面积（AUC）。结果 BALF GeneXpert、外周血T-SPOT和TB-Ab检测的灵敏度分别为66.91%、80.88%、90.44%;特异度分别为98.75%、73.75%、41.25%;诊断符合率分别为78.70%、78.24%、72.22%,均高于70.00%;在菌阴肺结核组中,这3种方法单项检测在菌阴肺结核组阳性检出率分别为63.15%、79.82%、90.35%,与非结核肺部疾病组相比,差异均有统计学意义（ P<0.01）;3种方法联合检测在菌阴肺结核组中阳性检出率为96.49%,明显高于TB-GeneXpert法和T-SPOT,差异均有统计学意义（ χ2=37.283, P<0.01; χ2=13.612, P<0.01）;联合检测在菌阴肺结核中约登指数明显高于单项检测,联合检测AUC为0.977,明显高于单项检测。结论 BALF GeneXpert 联合外周血T-SPOT、TB-Ab可显著提高菌阴肺结核诊断率,为指导临床治疗提供有力依据。

关键词: GeneXpert MTB/RIF; 菌阴肺结核; 结核酶联免疫斑点试验; 结核抗体; 联合诊断
中图分类号:R521 文献标志码:A 文章编号:1009-9727(2022)09-850-06
Clinical study of GeneXpert combined with T-SPOT and TB-Ab on bacterial-negative pulmonary tuberculosis
DING Xing1, DING Hai-yun2, HU Qing-gang1, LIU Gang1, ZHU Xiao-wu1
1. Department of Infections Disease, the First Affiliated Hospital of USTC, Division of Life Sciences and Medicine University of Science and Technology of China, Hefei, Anhui 230001, China
2. School of Public Health, Anhui Medical University, Hefei, Anhui 230001, China
Corresponding author: ZHU Xiao-wu, E-mail: 13365517957@189.cn
Abstract

Objective To investigate the diagnostic efficacy of rifampin-resistant real-time fluorescent quantitative nucleic acid amplification detection technology (GeneXpert MTB/RIF) in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) combined with peripheral blood tuberculosis infection T cell spot test (T-SPOT) and tuberculosis antibody (TB-Ab) in smear-negative pulmonary tuberculosis.Methods The clinical data of 114 cases of clinically diagnosed smear-negative pulmonary tuberculosis, 80 cases of non-tuberculous pulmonary diseases and 22 cases of smear-positive pulmonary tuberculosis in our hospital from January 2019 to January 2021 were retrospectively analyzed. The detection results of peripheral blood T-SPOT, TB-Ab and BALF GeneXpert in the three groups were analyzed. The sensitivity, specificity, negative predictive value, positive predictive value, false negative rate, false positive rate and Youden index of the three detection methods were compared. The differences in the positive detection rate of smear-negative pulmonary tuberculosis between the separate detection and the combined detection of the three methods were compared. The receiver operating characteristic curve (ROC) was performed to calculate the area under the curve (AUC).Results The sensitivity of BALF GeneXpert and peripheral blood T-SPOT and TB-Ab was 66.91%, 80.88% and 90.44%, respectively. The specificity was 98.75%, 73.75% and 41.25%, respectively; the diagnostic coincidence rates were 78.70%, 78.24% and 72.22%, respectively, which were higher than 70.00%. In the smear-negative pulmonary tuberculosis group, the positive detection rates of these three methods in the smear-negative pulmonary tuberculosis group were 63.15%, 79.82% and 90.35%, respectively, and the differences were statistically significant compared with those in the non-tuberculosis pulmonary disease group (all P<0.01). The positive detection rate of the three combined methods in the smear-negative pulmonary tuberculosis group was 96.49 %, which was significantly higher than that of TB-GeneXpert method and T-SPOT, and the differences were statistically significant ( χ2=37.283, P<0.01; χ2=13.612, P<0.01); the Youden index of combined detection was significantly higher than that of single detection, and the AUC of combined detection was 0.977, which was significantly higher than that of single detection.Conclusion BALF GeneXpert combined with peripheral blood T-SPOT and TB-Ab can significantly improve the diagnostic rate of bacterial-negative pulmonary tuberculosis, providing a strong basis for guiding clinical treatment.

Keyword: GeneXpert MTB/RIF; bacterial-negative pulmonary tuberculosis; T-SPOT; tuberculosis antibody; combined diagnosis

结核病（tuberculosis, TB）是由结核分枝杆菌（MTB）为单个具有传染性的病原体感染引起, 是全球十大主要死因之一, 是造成重大发病率和死亡率的全球主要健康威胁[1]。结核病中以肺结核最为常见, 当前的常规实验室诊断方法包括痰涂片镜检（SM）和痰培养[2]。痰涂片因其快速、低成本、高特异性（98%~99%）而成为诊断肺结核的常用方法, 但其灵敏度仅为30%左右, 假阴性率为17.6%~78.0%, 且不能检出耐药性[3]。目前肺结核诊断缺乏有效生物学标志物, 因此, 实验室指标对菌阴肺结核诊断发挥了重要作用, 其中包括结核酶联免疫斑点试验（T-SPOT）及结核抗体（TB-Ab）, 但由于二者灵敏度及特异度低, 不能满足临床快速诊治需要。利福平耐药荧光定量核酸扩增体系技术（GeneXpert MTB/RIF）于2010年获得WHO批准[4], 该技术是一种基于分子水平的实验, 能在2 h内检测结核杆菌和RIF耐药情况。近年来, 随着多分子生物学技术的推广, 人们开始探索多种方法联合应用, 并取得一定成效, 但对于痰液稀薄或无痰患者, 通过痰液分子生物学来诊断菌阴肺结面临巨大挑战, 目前国内外无BALF GeneXpert联合外周血T-SPOT及TB-Ab快速诊断菌阴肺结核相关报道。本文通过回顾性研究来分析菌阴肺结核、菌阳肺结核及非结核肺部其他疾病患者中BALF GeneXpert、外周血T-SPOT和TB-Ab的检测结果, 探究3种方法联合检测对菌阴肺结核诊断效能及利福平耐药性检出情况。

1 资料与方法
1.1 一般资料

选取中国科学技术大学附属第一医院2019年1月至2021年1月行气管镜检查住院患者的相关病历资料, 收集其中进行了BALF TB-GeneXpert、外周血T-SPOT和血TB-Ab及3次痰液抗酸染色涂片和1次痰液结核菌培养检测的结果, 共入选216例患者, 其中菌阴肺结核114例, 非结核肺部其他疾病80例和菌阳肺结核22例, 见表1。

表1 3组一般资料比较 Table 1 General comparison

114例菌阴肺结核患者作为试验组, 其临床诊断符合《肺结核诊断》标准[5]。纳入标准：（1）患者年龄为13~80岁; （2）以发热、咳痰、咯血、盗汗等非特异性症状就诊; （3）所有患者行电子气管镜检查前有3次痰液抗酸检测且结果为阴性; （4）所有患者行气管镜检查前均未服用抗结核药物治疗。排除标准：对既往已经进行过抗结核药物治疗, 合并肺外结核及其他严重传染性疾病, 并排除其他非结核疾病。非结核性肺部其他疾病组患者80例, 其中包括肺部感染49例、肺部阴影7例、非结核分支杆菌5例、慢性阻塞性肺疾病3例、肺结节病3例、肺部真菌感染4例、肺脓肿4例、布氏杆菌病2例、支气管扩张1例及其他2例, 该组患者均诊断为非结核肺部疾病并排除潜伏肺结核存在。菌阳肺结核22例, 该组纳入标准为痰液涂片抗酸染色阳性, 且临床诊断符合肺结核的病例; 所有患者均签订电子气管检查知情同意书。该研究通过了医院伦理委员会批准, 并得到患者知情许可。

1.2 研究方法

1.2.1 电子支气管镜检查回收肺泡灌洗液 术前完善血常规、凝血功能及心电图检查, 仔细询问疾病史, 是否合并严重心脑血管疾病, 是否服用抗凝药物等, 并嘱术前禁食水4 h, 所有纳入的患者进行胸部CT检查, 根据胸部CT影像学定位, 在病变区域进行电子支气管镜检查, 将注射器吸取10~20 mL生理盐水推入目标支气管内进行灌洗, 并借助负压抽吸生理盐水, 回收约40 mL灌洗液送检。

1.2.2 肺泡灌洗液TB-GeneXpert检测 取约10 mL肺泡灌洗液与标准液混合均匀, 室温下静置约20 min, 将混匀液置于塑料反应盒中, 运用Gene-Xpert实时免疫荧光定量PCR仪进行测定, 记录其结果。

1.2.3 外周血T-SPOT试验 其原理利用抗原刺激外周血单核细胞产生干扰素（IFN-γ ）, 具体操作为：分别采集空腹静脉晨血约8 mL置于抗凝管中, 然后摇匀充分, 以离心半径15 cm、离心转速为3 000 r/min离心, 约20 min后, 取其中单核细胞（PBMCs）, 再依据T-SPOT试剂盒中的说明书, 严格按照其步骤操作, 肉眼观察各个检测孔中有深蓝色斑点的数目。

1.2.4 TB-Ab检测 检验试剂反应盒是由上海奥普生物公司提供, 按照说明书步骤操作, 结果解读：反应点若显示红色, 在反应孔的中间如果有红色斑点出现就判定为结核抗体试验为阳性; 反应点若显示红色, 在反应孔的中间如果没有红色斑点出现或者仅仅有痕迹就判定为结核抗体试验为阴性。

1.2.5 联合结果判定 将3种方法检测结果按照阳性（+）、阴性（-）记录, 其中任意2种检测结果为阳性即判定为联合检测阳性, 否则判定为联合检测阴性。

1.3 统计学分析

以临床诊治作为金标准, 分别计算3种方法的方法学指标（灵敏度、特异度、阴性预测值、阳性预测值、假阴性率、假阳性率以及约登指数）; 运用SPSS 22.0软件进行统计学分析, 计数资料以 n（%）表示, 组间对比用配对χ 2检验, 以P< 0.05来表示差异有统计学意义; 绘制受试者工作曲线（ROC）, 计算曲线下面积（AUC）, 进行比较3种方法及联合检测对菌阴肺结核诊断效能。

2 结果
2.1 3种检测方法的方法学指标

TB-GeneXpert、T-SPOT、TB-Ab 3种方法灵敏度分别为66.91%、80.66%和90.44%, 特异度分别为98.75%、73.75%、41.25%。其中TB-GeneXpert法灵敏度低于TB-Ab法（χ 2=22.440, P< 0.001）及T-SPOT法（χ 2=6.881, P=0.009）, 特异度高于TB-Ab法（χ 2=60.268, P< 0.001）及T-SPOT法（χ 2=25.271, P< 0.001）, 差异均有统计学意义。T-SPOT法灵敏度低于TB-Ab法（χ 2=5.059, P=0.025）, 而特异度高于TB-Ab法（χ 2=17.289, P< 0.001）, 差异有统计学意义。由此可见, 3种方法中TB-GeneXpert特异度最高, 达到98.75%, 灵敏度较差, 假阳性率较低, 提示临床误诊率较少。TB-Ab法灵敏度高而特异度较低, 假阴性率最高, 提示临床漏诊率低; 另外, 3种检测方法诊断符合率分别为78.70%、78.24%、72.22%, 均高于70%。见表2。

表2 3种方法方法学指标 Table 2 Three methodological indicators
2.2 3种检测方法分别在菌阴肺结核组及非结核肺部其他疾病组中的比较

BALF TB-GeneXpert法、外周血T-SPOT和TB-Ab 3种检测方法在菌阴肺结核组与非结核肺部其他疾病组之间比较, 结果显示差异均有统计学意义（P< 0.001）, 3种方法在菌阴肺结核组阳性检出率均明显高于非结核肺部疾病组, 其中TB-GeneXpert阳性检出率最低, 而阴性检出率最高, 提示临床中可能出现漏诊, 而误诊较少。见表3。

表3 3种检测方法在菌阴肺结核组及非结核肺部疾病组中比较 Table 3 Comparison of three detection methods in smear-negative pulmonary tuberculosis group and non-tuberculosis pulmonary disease group
2.3 3种检测方法在菌阴肺结核组及菌阳肺结核组中比较

肺泡灌洗液TB-GeneXpert在菌阴肺结核与菌阳肺结核之间比较差异有统计学意义（P< 0.05）, 且在菌阳肺结核组阳性检出率高于菌阴肺结核组, 而外周血T-SPOT、TB-Ab两种方法阳性检测率在菌阴肺结核与菌阳肺结核之间比较差异无统计学意义 （P> 0.05）。见表4。

表4 3种检测方法在菌阴肺结核组及菌阳肺结核组中比较 Table 4 Comparison of three detection methods in smear-negative and smear-positive pulmonary tuberculosis groupss
2.4 3种检测方法在菌阴肺结核组单独检测与联合检测结果比较

3种方法单项检测在菌阴肺结核组阳性检出率分别为63.15%、79.82%、90.35%, 3种方法联合检测在菌阴肺结核组中阳性检出率为96.49%, 明显高于TB-GeneXpert法及T-SPOT, 差异有统计学意义; 而与TB-Ab法比较, 在阳性检出率方面, 差异无统计学意义（P> 0.05）, 见表5。

表5 联合检测在菌阴肺结核中阳性检出率 Table 5 Positive rate of combined detection in smear-negative pulmonary tuberculosis
2.5 3种检测方法单项及联合检测在菌阴肺结核中诊断效能

绘制受试者工作曲线（ROC）, 见图1, 并计算ROC曲线下面积（AUC）。发现联合检测在菌阴肺结核中约登指数明显高于单项检测, 联合检测AUC为0.977, 明显高于单项检测, 见表6。

图1 3种方法对菌阴肺结核诊断的ROC曲线Fig. 1 ROC curve of three methods for detection of bacterial-negative Pulmonary Tuberculosis

表6 联合检测对菌阴肺结核诊断效能 Table 6 Diagnostic efficacy of combined detection for bacterial-negative pulmonary tuberculosis
2.6 肺泡灌洗液TB-GeneXpert MTB/RIF诊断利福平耐药

以MGTT 960药敏试验结果为金标准, TB-GeneXpert MTB/RIF诊断利福平耐药的灵敏度、特异度分别为100.00%（2/2）、96.67%（29/30）。

3 讨论

肺结核是危害人类健康的严重传染病之一, 2014年WHO提出了“ 终结结核病战略” , 其目的是使全球摆脱结核病[6]。自2014年WHO终结结核病策略通过以来, 结核病的发病率有所下降, 其死亡率有所减少, 但下降的速度远低于预期[7]。结核病的早期诊断和治疗是这一策略的根本组成部分, 而合理的治疗方案取决于所收集标本的微生物学诊断[8]。众所周知, 肺结核最常用的实验室检测手段主要为痰涂片镜检和痰培养[9]。由于痰涂片阳性率低, 特别是肺结核早期患者少痰甚至无痰, 痰涂片阳性率大大减低; 另外, 痰培养时间较长。此类患者若不能及时发现并治疗, 部分患者可能会发展为菌阳肺结核患者, 甚至导致肺毁损的严重后果, 因此, 快速而准确诊断菌阴肺结核成为目前主要问题。外周血T-SPOT和TB-Ab检查广泛用于肺结核的诊断, 但二者灵敏度及特异度均较低。近年来, 分子生物学技术被迅速推广, 特别是GeneXpert MTB/RIF技术, 对于痰液稀少或无痰患者行气管镜肺泡灌洗液检查, 大大提高了诊断准确性。有文献报道[4], 气管镜肺泡灌洗液GeneXpert MTB/RIF具有高特异度, 但灵敏度较低, 这就可能出现漏诊情况, 人们开始探索多种方法联合应用, 并取得一定成效。

本研究结果显示, TB-Ab灵敏度最高, 而特异度最低, 提示临床上有误诊风险。有文献指出[10, 11], 可采用T-SPOT方法用于菌阴肺结核的诊断, 能有效提高其诊断结果的灵敏度。这与本研究的结果一致, 但该检测方法特异度相对较低, 仅为73.75%。对于临床上T-SPOT法检测结果为阴性, 除了非结核感染以外, 可能有以下情况：（1）因感染不同阶段的差异, 例如：血液标本是在细胞免疫建立前获得的; （2）存在少数免疫系统功能不全或服用免疫抑制剂存在免疫缺陷相关疾病, 如艾滋病病毒感染者、肿瘤患者、婴幼儿; （3）实验非正常操作的差异; （4）结核菌素皮肤实验（PPD）皮试以后可能对T-SPOT结果有影响, 因此在PPD皮试的3 d内若进行T-SPOT检查有可能出现假阳性反应。当然, T-SPOT的检测结果也存在一些假阳性情况, 如接种了卡介苗的人群。此外, 在非结核肺部其他疾病中亦可出现T-SPOT阳性结果, 可能性的原因有：（1）非结核分枝杆菌感染, 如胞内非结核分枝杆菌、鸟型非结核分枝杆菌以及堪萨斯非结核分分枝杆菌等; （2）某些患者体内有结核特异的效应T细胞, 但由于在其体内生存期较短, 往往病菌在体内清除后即消失[12, 13, 14]。本研究通过肺泡灌洗液TB-GeneXpert法检测出有5例非结核分枝杆菌, 且外周血T-SPOT均出现阳性结果。

通过本研究还发现, 外周血TB-Ab对菌阴肺结核检测的特异度、诊断符合率指标在3种方法中均较低, 但灵敏度较高, 这与Mclean[15]等研究一致。结核抗体是结核病免疫学诊断技术中的一种, 其机制主要是当结核分枝杆菌侵入机体后, 人体的免疫系统就会刺激结核分枝杆菌特异性的抗原, 产生相对应特异性的抗体。有相关研究报道[15], TB-Ab法对于结核相关疾病的诊断以及鉴别诊断方面具有重要的价值, 特别是对菌阴肺结核、部分无痰或痰液稀少患者、儿童结核以及肺外结核尤其是结核性脑膜炎等具有重要的意义。以下情况可能出现阳性结果：（1）机体感染结核菌, 但没有发病, 并不表现出相应的临床症状; （2）机体目前正患有结核病; （3）曾经接种过卡介苗。但其检测结果为阳性仅仅表示曾经可能被结核菌感染, 疾病并没有处于活动期。另外, 在感染早期或存在免疫缺陷/免疫低下患者中可出现假阴性结果, 因此结核抗体阳性并不能诊断结核病, 可作为诊断菌阴肺结核参考指标。

本研究结果显示肺泡灌洗液TB-GeneXpert灵敏度仅为66.91%, 但特异性最高, 阳性预测值高达98.91%, 对菌阴肺结核有较好诊断价值。根据最新Cochrane系统评价[16, 17], GeneXper检测痰标本的灵敏度以及特异度分别为67%（62%~72%）和98%（97%~98%）。然而, 对于BALF中GeneXpert MTB/RIF检测结果, 以往多数研究样本量较小, 对痰涂片阴性、培养阳性的PTB病例灵敏度为80.0%~97.4%, 特异度为73.0%~97.1%。最近, 更多证据证实GeneXpert实验是诊断PTB和RIF耐药TB的初始痰液试验, 可替代痰涂片及痰培养[5], 但GeneXpert法在菌阴肺结核患者中的灵敏度仅仅为67%[5], 这与本实验结果一致。但在痰涂片阴性或痰液稀少PTB患者中, 细菌学诊断具有挑战性[5]。支气管镜检查对这些患者有价值, 因为可以从下呼吸道获取合适的标本, 同时检查所有气道[16], 有关BALF Xpert检测诊断准确性的文献有限, 而且大多数研究都采用小样本[6, 18]。既往研究表明, 假阳性结果与结核病治疗史有关, GeneXpert MTB/RIF检测对既往5年内接受过抗结核治疗的患者可能有假阳性结果[19], 本研究中TB-GeneXpert特异度较高, 可能与患者在检查前未接受抗结核药物治疗有关。

由于肺泡灌洗液TB-GeneXpert具有高特异度、低灵敏度, 外周血TB-Ab具有高灵敏度、低特异度, 因此, 单项检测无法满足临床早诊断早治疗的需要, 可联合传统T-SPOT及TB-Ab来提高对菌阴肺结核诊断效能。另外, 肺泡灌洗液TB-GeneXpert、T-SPOT及TB-Ab 3种检测方法诊断符合率分别为78.70%、78.24%、72.22%, 均高于70%, 一致性较好, 说明本实验3种检测方法真实有效、可靠且具有可重复性。本研究结果显示联合检测灵敏度、特异度、阳性率及约登指数显著提高, 与单项检测比较, 显著提高了菌阴肺结核诊断效能。

据统计[20, 21], 全球被结核菌感染的20亿人群中耐药结核人数占500万, 其中耐多药结核菌占耐药结核的1/5, 且缺乏有效的治疗药物, 进展迅速, 阻止耐药结核菌的快速传播成为了当下严峻的全球性公共难题。Mohammadi[22]等对105例菌阴肺结核患者进行研究, 有21例（20%）样品检出MTB, 其中仅1例（1%）检出RIF耐药。本研究通过肺泡灌洗液TB-GeneXpert检出2例对利福平耐药, 并通过MGTT药敏试验验证。本实验耐药结核菌较少, 这可能与实验对象为未接受抗结核治疗及既往无结核病史患者有关。

本研究存在一定局限性。首先, 这是一项单中心研究。其次, 本研究为回顾性研究, 与设计良好的前瞻性研究相比出现更多的假阴性病例, 可能低估了GeneXpert MTB/RIF试验的灵敏度。第三, 本研究没有对肺泡灌洗液GeneXpert MTB/RIF假阳性结果原因进行详细分析。

总之, 菌阴肺结核缺乏明确病原学依据, 诊断困难, 如何早日实现“ 终结结核病” 战略目标成为临床医生急需解决的难题。联合检测能显著提高菌阴肺结核诊断率, 临床上需要大力开展联合检测手段。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

编辑：黄艳 朱学义

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