丙型病毒性肝炎是一个全球健康问题, 根据世界卫生组织数据显示^[1], 截至2019年全球有近5 800万人感染慢性丙型肝炎, 其中很多患者死于丙肝病毒感染导致的肝硬化或肝细胞癌。可见全球的慢丙肝患者不在少数, 这些患者即使给予了相应的抗病毒治疗措施, 但仍有部分患者的肝脏病变会向肝硬化甚至是肝癌进展, 延缓丙肝肝纤维化进展、改善患者预后仍是需要全球共同关注的健康问题。

根据我国相关统计数据显示^[2], 我国1~59岁人群抗-HCV阳性率为0.43％, 在全球范围内属低流行水平。但抗-HCV阳性率在不同人群中呈现一定差异, 吸毒人群（包括社区或公共场所的毒品吸食者、静脉药瘾者、自愿或强制接受戒毒或美沙酮治疗人群）作为丙型病毒性肝炎发病的高危人群, 其抗-HCV检测阳性率可高达48.67％, 远高于其他人群。对于需要进行血液透析治疗的患者, 由于高暴露风险该类患者的抗-HCV阳性率也高于全国平均水平（达到6.59％）。而对于儿童以及妊娠期这两类特殊人群, 抗-HCV的检出率较全国平均水平低, 儿童抗-HCV检出率为0.09％~0.26％, 孕产妇抗-HCV阳性率为0.08％~0.50％。

现在经过输血或血液制品传播的丙肝已较为少见, 这得益于我国自1993年来采取的对献血人员进行丙肝筛查的措施, 静脉药物成瘾共用注射器和不安全的静脉注射行为成为了丙肝的主要传播途径。虽然我国处于丙肝低流行区, 但想要控制其传播, 达到消除丙肝的目标, 仍需要重点关注吸毒人群这个高危群体, 加强对吸毒人群丙肝的筛查, 对有治疗指征的丙肝患者进行积极的抗病毒治疗, 同时积极开展禁毒戒毒工作, 加强公众对吸毒与丙型病毒性肝炎相关性的认识。

HCV的基因型具有多样化、全球分布差异大的特点, 明确丙肝患者感染的HCV基因型, 有助于抗病毒药物的选择。目前全球已知的HCV基因型有8个, 最常见的是1基因型（约44%）、3基因型（约25%）和4基因型（约15%）, 最少见的是5、7、8基因型（不到1%）^[3]。各基因型分布具有一定的地域差异, 1基因型主要分布在中高收入国家和东亚国家; 3基因型在中低收入国家较为常见; 4基因型在北非和中东最多见; 2基因型和6基因型主要分布在东亚; 仅有不到1%的5、7、8基因型大部分分布在撒哈拉以南非洲的南部和中部。

在我国, HCV基因型同样具有多样化和地区分布差异化的特点。Zhang等^[4]研究显示, 在我国的丙肝患者中仅发现了1~6基因型, 在众多亚基因型中以1b（62.78%）和2a（17.39%）亚型为多见。Huang等^[5]的研究结果显示丙肝病毒的亚基因型在我国南北方存在一定的差异, 1b（63.06%）、2a（18.09%）、3b（6.17%）、 6a（6.17%）和3a（3.88%）是我国常见的主要亚型, 1b亚型在每个省份都最多见, 第二常见的2a亚型（76.63%）集中分布在我国北方, 3a和3b亚型（34.48%）主要分布在西南地区, 6a亚型（42.70%）局限分布在我国南部地区。

目前, 慢性丙型肝炎的治疗已经进入运用DAAs治疗的时代, 之前使用的干扰素的治疗方案已经逐渐淡出人们的视野。DAAs是多种新型抗HCV药物的总称, 包括NS3/4蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B抑制剂三大类, 主要通过抑制HCV非结构蛋白, 干扰HCV的复制, 从而起到抗病毒作用。根据中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会制定的丙型肝炎防治指南（2019年版）^[2], 各类丙肝患者均应优先选择无干扰素的DAAs治疗方案。

随着研究人员对丙肝治疗的深入研究, 这种无干扰素的DAAs治疗方案在普通丙肝患者中的应用不仅显示出高效且安全的特性, 还打破了丙肝不可治愈的固有观念。对经过DAAs方案规律抗病毒治疗 8~12周后的丙肝患者进行长期随访观察, 发现DAAs可以治愈95％以上的HCV感染者, 并且在成功抗病毒治疗后的持续病毒学应答率几乎可以达到100％^[6]。除此之外, 经过DAAs抗病毒治疗的慢丙肝患者, 其发生肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的风险降低, 但对于那些在抗病毒治疗前就已经存在晚期肝脏病变（例如存在晚期肝纤维化（F3）或肝硬化）^[7]或有肝外并发症（例如混合性冷球蛋白血症或肾功能衰竭）^[8]的患者, 即使经过DAAs治疗达到持续病毒学应答（sustained virological response, SVR）后, 仍然有发生HCC的风险。

相比于以往应用的含有干扰素的治疗方案, 我国现在使用的不含干扰素的DAAs方案在普通人群的治疗中显示出高效、安全、显著降低HCC的发生风险等优点, 但DAAs的运用是否能延缓肝纤维化进展、改善肝脏病变还有待研究。对于在治疗前已经存在严重肝纤维化、已有肝硬化或有肝外合并症的患者, 治疗后仍有发生HCC的风险, 这类患者需要引起临床医生的重视, 应加强出院后患者的随访和管理, 叮嘱其定期完善相关检查, 监测肝病进展和HCC的发生情况。

对于患有慢丙肝的儿童和青少年, 联合索磷布韦（SOF）/来迪派韦（LDV）^{[9, 10]}或达拉他韦（SOF/DCV）^{[11, 12]}治疗具有耐受性好、安全且高效的优点, 治疗过程中发生的不良反应均较轻微, 未发生严重不良反应, 终止治疗后可以达到95%以上的SVR率（表1）, 因此这两种方案可以在儿童和青少年人群中推广使用。过去SOF/LDV的用药疗程推荐连续使用12周, 但近来有新的研究表明^{[13, 14]}, 对于感染4基因型HCV的儿童和青少年, 选择联合SOF/LDV的治疗方案时, 短疗程8周与治疗12周一样安全有效, 终止治疗后同样可获得近100%的SVR率。因此, 对于患有4基因型慢丙肝的儿童和青少年患者而言, 可以考虑联合SOF/LDV进行8周的短疗程方案, 这种治疗方案不仅可以在短时间内快速达到SVR, 还能降低长期用药发生药物相关不良事件的风险、减少患者的花费。

表1

Table 1

表1(Table 1)

表1 DAAs在儿童及青少年患者中应用的有效性和安全性 Table 1 Efficacy and safety of using direct-acting antiviral agents to treatment hepatitis C in children and adolescents DAAs 年龄/岁Age/Years SVR率SVR rate/% 不良反应（率/%） Adverse effects (Rate/%) 索磷布韦/来迪派韦 SOF/LDV 3~6 97.0 呕吐（23.5）、咳嗽（20.6）、发热（20.6） 9~12 100.0 乏力（37.0）、头痛（33.0）、恶心（13.0）、腹痛（11.0） 索磷布韦/达拉他韦 SOF/DCV 12~17 96.7 恶心（10.0）、腹痛（10.0）、乏力（13.3）、头痛（10.0）、皮肤瘙痒或皮疹（6.7） 8~18 97.5 咳嗽（8.0）、轻微发热（5.0）、乏力（5.0）、骨骼肌肉疼痛（5.0）、纳差（5.0）、皮肤瘙痒（5.0）

表1 DAAs在儿童及青少年患者中应用的有效性和安全性 Table 1 Efficacy and safety of using direct-acting antiviral agents to treatment hepatitis C in children and adolescents

曾有吸毒和正在吸毒的人群是新发丙肝的高危人群, 应该引起重点关注, 需要对这类高危人群积极广泛开展丙肝的筛查工作, 对有治疗指征的丙肝患者均应采取相应的抗病毒治疗。有相关研究显示^{[15, 16]}, 患有丙肝的静脉成瘾者经过DAAs治疗后同样可以获得较高的SVR率（94.0%）, 治疗过程中最常见的不良反应为乏力（22.3%）、头痛（18.4%）、恶心（13.6%）。可见对该类人群采用DAAs为主的治疗方案进行抗病毒是有效、可行的。并且无论曾经有过吸毒或正在吸毒的丙肝患者今后是否选择戒毒, 都应该为他们提供抗HCV治疗, 不仅有助于控制该类患者丙肝病情的进展, 降低HCC的发生风险, 而且有助于我国控制丙肝的传播, 对实现丙肝微消除这一阶段性目标有积极意义。

由于传播途径相似, HCV易与乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）发生共感染。对于HCV与HBV发生共感染的患者, 抗HCV的治疗同样选用以DAAs为主的方案, 但SVR率会因为肝纤维化严重程度增加而降低^[17]。在所有的DAAs治疗方案中, 应用SOD/LDV方案进行抗HCV治疗12周的共感染者, 治疗结束后SVR率高达100%, 最常见的不良反应为头痛（9.0%）、上呼吸道感染（8.1%）、乏力（7.2%）^[18], 因此联合SOD和LDV治疗HCV/HBV共感染者有效、安全^[19]。相比于单独HCV感染者的抗病毒治疗, DAAs在HCV/HBV共感染患者的抗HCV治疗上同样高效且安全, 经过DAAs的标准化治疗后, 同样可以获得较高的SVR率。但是, 对于已经存在肝纤维化的共感染者, DAAs的治疗效果会受到共感染患者已经存在肝纤维化的影响, 不同程度肝纤维化的共感染者应该选择哪种DAAs治疗有待进一步研究。

与HIV共感染的慢丙肝患者需要积极进行抗HCV治疗, 目前选用的抗HCV方案与单独HCV感染者一样, 选择以DAAs为主的治疗方案。有研究表明, HCV/HIV共感染的丙肝患者使用联合格卡瑞韦（GLE）/哌仑他韦（PIB）^[20]、奥比帕利+达塞布韦（OrPD）± 利巴韦林（RBV）^[21]、LDV/SOF^[22]、维帕他韦（VEL）/SOF^[23]这些方案治疗时均具有安全、高效、耐受性好的优点, 治疗终止后均可以获得较高的SVR率（表2）, 并且还具有降低HCC发生风险的远期效益^[24]。但是, 与单独HCV感染者相比, 共感染者治疗结束后获得的SVR率低于单独HCV感染者^[25], 复发率较单独HCV感染者高^[26]。对于抗病毒治疗前就已经有合并症或发生肝纤维化的共感染患者, 合并症越少、肝脏纤维化程度越低或是基线HCV病毒载量越低, 经过DAAs的治疗就越容易达到较高的SVR率^[27]。如果患者的CD4⁺T细胞水平很低, 则需要考虑进行抗HIV治疗, 此时在选择抗HCV治疗药物时还需要兼顾抗HIV药物与DAAs之间的药物相互作用^[28]。

表2

Table 2

表2(Table 2)

表2 DAAs在HCV/HIV共感染患者中应用的有效性和安全性 Table 2 Efficacy and safety of using direct-acting antiviral agents to treatment patients with HCV/HIV co-infection DAAs SVR率SVR rate/% 不良反应（率/%） Adverse effects (Rate/%) 格卡瑞韦/哌仑他韦 GLE/PIB 98.0 乏力（11.8）、恶心（8.5）、头痛（7.8）、鼻咽炎（7.8） 奥比帕利+达塞布韦± 利巴韦林 OrPD± RBV 96.6 恶心（18.6）、乏力（13.2）、头痛（6.0）、皮肤瘙痒（5.9）、失眠（5.2） 来迪派韦/索磷布韦 LDV/SOF 95.6 乏力（26.5）、高血压（20.6）、头痛（11.8） 维帕他韦/索磷布韦 VEL/SOF 97.1 乏力（27.5）、头痛（21.7）、失眠（21.7）、恶心（14.5）、瘙痒（11.6）、咳嗽（10.1）

表2 DAAs在HCV/HIV共感染患者中应用的有效性和安全性 Table 2 Efficacy and safety of using direct-acting antiviral agents to treatment patients with HCV/HIV co-infection

总体上看, DAAs用于HCV/HIV共感染者抗HCV治疗安全高效, 还能够降低HCC发生风险, 但是DAAs的治疗效果会受到是否存在合并症、肝脏纤维化程度以及基线HCV载量情况等多种因素的影响。因此, 在抗HCV治疗时及终止治疗后是否需要随访监测HCV的复发、肝硬化或肝癌的发生, 是否需要联合抗HIV治疗、采用何种抗HIV治疗方案, 以及经DAAs治疗达到SVR后下一步采取何种诊疗措施, 均需要根据患者的具体情况而定。

HCV与CKD发生共病时, 丙肝会对肾脏产生负性影响, 加重肾功能恶化, 增加透析风险^[29], 因此需要对有CKD的丙肝患者进行积极的抗HCV治疗, 这有助于延缓共病者CKD的进展, 改善患者预后。目前对于患有CKD的丙肝患者主要采用以DAAs为主的抗病毒方案, 但具体药物的选择需要根据患者CKD分期而定。艾尔巴韦（EBR）/格拉瑞韦（GZR）^[30]可用于所有的CKD共病者; CKD病情较轻的共病患者（CKD 2、3a和3b期）可以选用SOF/DCV的抗病毒方案^[31]; CKD 4~5期者, 可以选择OrP（奥比帕利）+RBV^[32]、GLE/PIB^[33]、OrPD^[34]或SOF/LDV^[35]进行抗病毒; 对于正在进行血液透析的患者, 可选择EBR/GZR^[36]或SOF/DCV^[37]。以上治疗方案安全、有效、可耐受, 治疗终止后均可获得较高的SVR率（表3）。对于感染了HCV的CKD患者, 由于HCV的感染会加重肾脏负担, 导致肾脏功能的恶化, 这类患者的预后往往不好。在选择抗病毒药物时, 需要关注患者的肾小球滤过率（eGFR）水平以及CKD分期, 并根据CKD分期进行选药, 尽量不用损害肾功能、增加肾脏负担的药物。综合治疗方案的制定还需要注意药物相互作用, 及时进行药物或剂量的调整, 对于正在进行规律血液透析的患者可以不调整DAAs剂量。

表3

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表3(Table 3)

表3 DAAs在HCV/CKD共病患者中应用的有效性和安全性 Table 3 Efficacy and safety of using direct-acting antiviral agents to treatment patients with comorbidity of HCV and chronic kidney disease DAAs CKD分期 CKD stages SVR率 SVR rate/% 不良反应（率/%） Adverse effects (Rate/%) 艾尔巴韦/格拉瑞韦 EBR/GZR 1~5、透析 97.9 AST/ALT升高（0.6）、总胆红素升高（0.3）、高钾血症（0.3） 3~5、透析 98.1 转氨酶升高（13.5）、血红蛋白降低（1.8）、血小板降低（1.8）、肌酐升高（0.9） 索磷布韦/达拉他韦 SOF/DCV 2~3b 77.8 恶心（61.1）、消化道症状（55.6）、乏力（44.4）、眩晕（33.3） 透析 83.3 - 奥比帕利+利巴韦林 OrP+RBV 4~5 98.1 恶心（46.6）、皮肤瘙痒（2.9）、失眠（2.9）、腹泻（1.9）、咳嗽（1.9） 格卡瑞韦/哌仑他韦 GLE/PIB 4~5 99.3 皮肤瘙痒（30.5）、皮疹（2.1）、头痛（1.4）、恶心（0.7）、腹痛（0.7） 奥比帕利+达塞布韦 OrPD 4~5、透析 97.1 皮肤瘙痒（31.3）、轻微的消化道症状（31.3）、头痛（14.9）、皮疹（4.5） 索磷布韦/来迪派韦 SOF/LDV 4~5 100.0 头痛（22.2）、乏力（22.2）、高钾血症（16.7）、头晕（5.6）、失眠（5.6）

表3 DAAs在HCV/CKD共病患者中应用的有效性和安全性 Table 3 Efficacy and safety of using direct-acting antiviral agents to treatment patients with comorbidity of HCV and chronic kidney disease

目前, 我国已广泛应用DAAs治疗慢丙肝, 无论是普通人群还是特殊人群（包括儿童青少年、静脉药物成瘾者、HBV共感染者、HIV共感染者、CKD共病者）的抗病毒治疗, DAAs均显示出安全、高效、耐受性好的特点, 在治疗结束后的长期随访过程中展现出较高的SVR率, 但DAAs是否具有延缓肝纤维化进程、改善患者预后的远期效益, 有待进一步研究。DAAs的治疗效果会因为患者已存在的肝脏纤维化程度、肝外合并症等多种因素而受到影响, 共病者在用药时需要考虑药物相互作用, 使用DAAs抗病毒治疗时使用其他治疗合并症的药物是否安全、DAAs的抗病毒效果会受到怎样的影响, 有待进一步研究。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

编辑：王佳燕