引用本文
梁丽霞, 陈洪清, 林志芳. 新冠肺炎患者特异性抗体IgM、IgG和病毒RNA的动态变化[J]. 中国热带医学, 2023,23(1): 58-63.
LIANG Li-xia, CHEN Hong-qing, LIN Zhi-fang. Dynamic characteristics of specific antibodies IgM, IgG and viral RNA in patients with COVID-19[J]. China Tropical Medicine, 2023,23(1): 58-63.  
Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2023.01.11
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新冠肺炎患者特异性抗体IgM、IgG和病毒RNA的动态变化
梁丽霞, 陈洪清, 林志芳
肇庆市第一人民医院检验科,广东 肇庆 526060

作者简介：梁丽霞（1980—）,女,硕士,副主任技师,研究方向：临床医学检验与分子诊断研究。

收稿日期: 2022-06-20
基金资助: 肇庆市2020年科技专项（No.2020N7004）
摘要

目的 研究新型冠状病毒感染患者IgM及IgG特异性抗体与新型冠状病毒核酸RT-PCR检测在住院期间的变化趋势。方法 将肇庆市第一人民医院收治的100例SARS-CoV-2感染住院患者根据是否接种疫苗分为疫苗组、无疫苗组。无疫苗组又分为重型、普通型及轻型和无症状组。监测所有患者住院0~<8 d、8~<15 d、15~<22 d、22~<29 d、29~<36 d及≥36 d的核酸检测结果和化学发光法测定的IgM和IgG抗体阳性率及S/CO值的动态变化趋势,比较不同组间的统计学差异。结果 疫苗组和无疫苗组,住院8~<15 d和≥36 d ,IgM抗体阳性率分别为55.6%（15/27）和68.5%（50/73）、0（0/27）和49.0%（36/73）,差异均有统计学意义（ χ2=11.048,20.805, P<0.05）。住院0~<8 d和8~<15 d,IgG抗体阳性率分别为96.3%（26/27）和45.2%（33/73）、100.0%（27/27）和78.1%（57/73）,差异均有统计学意义（ χ2=21.268,7.576, P<0.05）。住院8~<15 d、15~<22 d、22~<29 d、29~<36 d。RNA阳性率分别为29.6%（8/27）和76.7%（56/73）、14.8%（4/27）和65.8%（48/73）、7.4%（2/27）和42.5%（31/73）、7.4%（2/27）和26.0%（19/73）,差异均有统计学意义（ χ2=18.964,20.490,10.957,4.119, P<0.05）。在住院不同时期,疫苗组IgG抗体S/CO值均高于无疫苗组（ P<0.05）,而IgM抗体差异均无统计学意义（ P>0.05）。重型患者的IgM抗体和IgG抗体在住院22~<29 d和29~<36 d的S/CO值均显著高于普通型、轻型及无症状组（ F=17.694,15.116,4.037,4.115,均 P<0.05）。结论 重型患者IgM和IgG抗体水平在康复过程中免疫防御的激活更大。在接种疫苗的情况下,IgM抗体在SARS-CoV-2感染后仍能很好地反应机体抵抗病毒的整个病程。

关键词: 新型冠状病毒; RT-PCR; IgM抗体; IgG抗体; 化学发光免疫分析; 新型冠状病毒疫苗
中图分类号:R563.3 文献标志码:A 文章编号:1009-9727(2023)01-58-06
Dynamic characteristics of specific antibodies IgM, IgG and viral RNA in patients with COVID-19
LIANG Li-xia, CHEN Hong-qing, LIN Zhi-fang
Department of Clinical Laboratory, the First People's Hospital of Zhaoqing, ZhaoQing, Guangdong 526060, China
Abstract

Objective To study the changed trend of IgM and IgG specific antibody with chemiluminescent immunoassay (CLIA) and RT-PCR in SARS-CoV-2 infection patients during hospitalization.Methods A total of 100 hospitalized patients with SARS-CoV-2 infection who admitted to the First People's Hospital of Zhaoqing were divided into vaccinated group and unvaccinated group according to whether they were vaccinated COVID-19 vaccine or not. The unvaccinated group was further divided into severe, normal, mild and asymptomatic groups. The nucleic acid test results, the positive rate of IgM and IgG antibodies measured by CLIA, and the dynamic trend of S/CO values of all SARS-CoV-2 infected patients since admission 0-<8 days, 8-<15days, 15-<22 days, 22-<29 days, 29-<36 days and≥36 days were monitored, and the statistical differences between different groups were compared.Results The positive rate of IgM antibody in the unvaccinated group 55.6% (15/27) and 0 (0/27) were all significantly higher than that in the vaccinated group 68.5% (50/73) and 49.0% (36/73) at 8-<15 days and ≥36 days of hospitalization ( χ2=11.048, 20.805, P<0.05). The positive rate of IgG antibody in the vaccinated group 96.3% (26/27) and 100% (27/27) were all significantly higher than that in the unvaccinated group 45.2% (31/73) and 78.1% (57/73) at 0-< 8 days and 8-<15 days of hospitalization ( χ2=21.268, 7.576, P<0.05). The positive rate of RNA in the unvaccinated were all significantly higher than that in the vaccinated group at 8-<15 days 76.7% (56/73) and 29.6% (8/27), 15-<22 days 65.8% (48/73) and 14.8% (4/27), 22-<29 days 42.5%(31/73) and 7.4% (2/27), 29~<36 days 26.0% (19/73) and 7.4% (2/27) of hospitalization ( χ2=18.694,20.490, 10.957, 4.119, all P<0.05). The S/CO value of IgG antibody in the vaccinated group were all significantly higher than that in the unvaccinated group at differentperiods of hospitalization ( t=2.841, 7.135, all P<0.05), but there was no significant difference in the S/CO value of IgM antibodyat different periods of hospitalization in pairwise comparison ( P>0.05). The IgM and IgG antibody levels of severe patients in the unvaccinated group were significantly higher than those in the normal, mild, and asymptomatic groups at 22-<29 days and 29-<36 days of hospitalization ( F=17.694,15.116, 4.037, 4.115, all P<0.05).Conclusion IgM and IgG antibody levels in severe patients are more activated by immune defense during recovery. In the case of vaccination, IgM antibody can well reflect the whole course of SARS-CoV-2 infection.

Keyword: SARS-CoV-2; RT-PCR; IgM antibody; IgG antibody; CLIA; SARS-CoV-2 vaccine

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）是一种新型β 属冠状病毒, 实时荧光RT-PCR检测SARS-CoV-2核酸阳性是新型冠状病毒病（COVID-19）诊断的金标准。然而, RT-PCR有一些限制条件, 如在疾病初期检测可能漏诊, 且此方法操作步骤多、检测时间长[1, 2]。有报道, SARS-CoV-2 的病毒载量可能是决定疾病强度和传播概率的重要因素[3, 4]。新型冠状病毒的特异性蛋白, 如S蛋白或N蛋白, 能刺激感染者的免疫系统, 启动免疫应答, 产生病毒特异性IgM和IgG抗体。抗体检测方法显示快速、低成本, 且血清学特异性抗体在患者体内长期稳定。化学发光免疫分析（chemiluminescence immunoassay, CLIA）干扰因素少、简便快速, 能对抗体进行定量分析, 用于估计人群中的感染率, 与核酸检测协同使用, 可为病毒感染患者确诊提供补充依据[5]。随着新型冠状病毒疫苗的接种, SARS-CoV-2感染者的特异性抗体又将可能发生改变。本研究拟比较已接种疫苗和未接种疫苗的SARS-CoV-2感染者CLIA检测特异性IgM和IgG抗体变化趋势, 并探讨RT-PCR与CLIA联合检测的应用价值。

1 对象与方法
1.1 对象来源

选取2020年1月23日— 2021年7月26日肇庆市第一人民医院收治100例SARS-CoV-2感染患者（其中包括经广州白云机场闭环管理收治转进的入境患者）为研究对象。根据是否接种疫苗分为疫苗组、无疫苗组。无疫苗组又分为重型、普通型及轻型和无症状组。所有患者均符合国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的诊疗标准, 诊疗过程中出院后继续在感染留观区隔离观察14 d。本项研究经肇庆市第一人民医院医学伦理审查委员会批准, 并征得所有患者的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 核酸检测 采集所有患者鼻咽拭子或口咽拭子进行基于一步法RT-PCR荧光检测, 选取ORF1ab和N基因作为扩增区域。阳性质控对照结果N基因、ORF1ab、Cy5（内标）核酸检测循环阈值同时Ct值≤ 32。样本阳性结果N和ORF1ab基因Ct值≤ 40或单一基因Ct值≤ 40。自带灭活3 mL病毒保存液（广州邦德盛生物科技有限公司）, 新型冠状病毒核酸检测试剂盒（中山大学达安基因股份有限公司）; 奥盛半自动核酸提取仪及核酸提取试剂（重庆中元汇吉生物有限公司）; ABI7500PCR扩增仪（美国ABI公司）。

1.2.2 特异性抗体化学发光法检测 采集所有患者的血液标本, 采集4 h内分离血清, 取500 μ L的分离血清经56 ℃灭活30 min后检测。基于磁性粒子的化学发光免疫分析法测定, IgM和IgG抗体分开检测, 结果S/CO=待测样本发光值/Cutoff值[Cutoff值=阳性对照孔平均发光值× Cut off系数（0.2）]。S/CO≥ 1.0时, 结果判为阳性; S/CO≤ 1.0时, 结果判为阴性。

1.2.3 监测项目 收集患者入院0~< 8 d、8~< 15 d、15~< 22 d、22~< 29 d、29~< 36 d和≥ 36 d核酸检测、特异性抗体IgM和IgG阳性率及S/CO值的变化趋势。

1.2.4 安全控制 实验人员严格按《国家卫生健康委办公厅关于印发新型冠状病毒实验室生物安全指南（第二版）的通知》及《新型冠状病毒感染的肺炎实验室检测技术指南（第四版）》进行实验操作和生物安全防护。

1.3 统计学分析

数据以SPSS 19.0软件进行统计学分析, 计数资料以例数表示, 采用χ 2检验; 计量资料以均数± 标准差表示, 两组间采用独立样本t检验比较, 三组及三组以上IgM和IgG抗体S/CO值均数比较采用单因素方差分析, 以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 临床资料

100例感染患者, 男79例, 女21例, 年龄3~65岁。本土病例17例, 入境病例83例, 确诊病例35例, 无症状感染者65例。根据是否接种新冠疫苗分为疫苗组27例、无疫苗组73例。无疫苗组分为重型、普通型及轻型和无症状组（表1）。住院天数在2~52 d, 平均18 d。无疫苗组平均住院天数为 24 d, 疫苗组为7 d, 88.89%（24/27）疫苗组患者为无症状患者, 全程接种疫苗时间距离入院1~12个月。

表1 100例SARS-CoV-2感染患者的临床资料 Table 1 Clinical data of 100 patients with SARS-CoV-2
2.2 疫苗组和无疫苗组IgM和IgG抗体及RT-PCR RNA阳性率

住院后, 疫苗组患者IgM抗体阳性率在8~< 15 d快速上升, 15~< 22 d达峰值, 于29~< 36 d后急剧下降, ≥ 36 d降为0。无疫苗组8~< 15 d上升更快, ≥ 36 d下降更慢, 两组IgM阳性率比较, 8~< 15 d和≥ 36 d, 差异有统计学意义（χ 2=11.048, 20.805, P< 0.01）; 疫苗组在8~< 15 d, IgG阳性率达100.0%, ≥ 36 d仍然100.0%阳性。无疫苗组在0~< 8 d IgG阳性率为45.2%, 之后逐渐上升, 在≥ 36 d达到100.0%。在0~ < 8 d和8~< 15 d, 两组IgG比较差异有统计学意义（χ 2=21.268, 7.576, 均P< 0.05）, 其余时间段差异无统计学意义; 疫苗组SARS-CoV-2核酸RNA阳性率下降迅速, 无疫苗组下降趋势较迟缓, 在8~< 15 d、15~< 22 d、22~< 29 d和29~< 36 d SARS-CoV-2核酸RNA阳性率两组比较差异有统计学意义（χ 2=18.964, 20.490, 10.957, 4.119, 均P< 0.05）, 表2。随IgM抗体逐渐下降和IgG抗体逐渐升高, SARS-CoV-2核酸RNA也逐渐转阴。在IgM 呈下降趋势时, IgG却持续增加, IgM在29~< 36 d消失, 而IgG在≥ 36 d后在血液中仍保持着高的阳性率。SARS-CoV-2感染患者RNA和血清IgM 抗体阳性率随住院时间延长呈下降趋势, 而IgG 抗体阳性率随住院时间延长呈上升趋势。见图1。

表2 SARS-CoV-2疫苗组和无疫苗组患者不同住院时期IgM、IgG和RNA阳性率 Table 2 The positive rates of IgM antibodies in SARS-CoV-2 vaccinated group and unvaccinated group during different hospitalization periods

图1 SARS-CoV-2疫苗组和非疫苗组患者特异性抗体及RNA在不同住院时期阳性率变化Fig. 1 Trends chart of positive rates of specific antibodies and RNA in SARS-CoV-2 vaccinated group and unvaccinated group during different periods of hospitalization

2.3 疫苗组和无疫苗组IgM、IgG抗体及S/CO值

疫苗组患者IgM抗体S/CO在8~< 15 d上升峰值后急剧下降; 无疫苗组患者从8~< 15 d缓慢上升, 29~< 36 d形成峰值后下降, 虽S/CO值高于疫苗组, 但两组住院不同时期两两比较差异均无统计学意义（均P> 0.05）（表3）。可见, IgM抗体的产生、消亡与是否接种疫苗不具有相关性; 疫苗组患者IgG抗体S/CO比无疫苗组高很多, S/CO15~< 22 d达峰值（281.65± 218.25）, 22~< 29 d后下降, 但仍保持较高数值水平（≥ 150）。无疫苗组IgG抗体S/CO在8~< 15 d开始上升, 而后的住院时段S/CO值趋于平稳, 两组在住院不同时期间比较差异均有统计学意义（t=2.841-7.135, 均P< 0.05）, 表3和图2。

表3 SARS-CoV-2疫苗组和无疫苗组患者IgM和IgG抗体S/CO值比较 Table 3 Comparison of IgM and IgG antibodies S/CO value between SARS-CoV-2 vaccinated group and unvaccinated group

图2 SARS-CoV-2疫苗组和非疫苗组IgM和IgG抗体在不同住院天数S/CO均值变化Fig.2 Trends chart of S/CO mean values of IgM and IgG antibodies in SARS-CoV-2 vaccinated group and unvaccinated group during different days of hospitalization

2.4 无疫苗组不同临床疾病严重程度患者IgM和IgG抗体的S/CO值

无疫苗组确诊病例32例（其中重型3例、普通型22例、轻型7例）和无症状组（41例）。重型与普通型、轻型及无症状组的IgM抗体S/CO值在8~< 15、22~< 29和29~35 d比较差异有统计学意义（均P< 0.05）（表3）。重型与普通型、轻型及无症状组的IgG抗体S/CO值在15~< 22、22~< 29 d、29~< 36 d比较差异有统计学意义（均P< 0.05）, 其余各组两两比较差异无统计学意义（P> 0.05）, 表4。

表4 无疫苗组重型、普通型、轻型和无症状患者IgM和IgG抗体S/CO值比较 Table 4 Comparison of IgM antibodies S/CO values between severe, normal, mild, and asymptomatic patient in unvaccinated group
3 讨论

27例SARS-CoV-2感染患者在感染前曾接种过新型冠状病毒疫苗, 他们的IgG抗体无论是阳性率还是S/CO值都比非疫苗组高, 且IgM抗体浓度下降迅速, 住院时间缩短, RNA也迅速转阴, 说明了接种疫苗有利于机体更快地清除病毒, 有效减少COVID-19的发生率, 避免重症甚至死亡的发生。因此, 接种疫苗虽不能杜绝感染, 但在机体抵御病毒方面还是具有显著的效果。虽然患者在感染前已接种过疫苗, 但还是会感染, 可见接种疫苗并不能完全抵抗病毒的入侵。

对100名经RT-PCR证实为SARS-CoV-2阳性患者的血清进行纵向分析, 发现在症状发作后的第一周检测到IgM抗体, 第二周达到峰值并开始下降至第四或第五周消失, 而同时IgG抗体产生并维持了很长时间。本研究疫苗组患者中发现 IgM 水平迅速下降, 而在无疫苗组的IgM水平下降缓慢, 这与HOU等[6]研究的结果相似。感染患者在未接种过疫苗的情况下感染病毒, 大多数特异性抗体在住院的0~< 8 d是阴性的, 然而, IgM和IgG抗体阴性并不能排除感染的可能性, 病人因处于感染的初期而未产生IgM和IgG抗体或效价过低所致。疫苗组IgM抗体在住院期间呈梯度缓慢下降至阴性, IgG抗体在住院15~< 22 d达到峰值, 直到住院≥ 36 d仍为阳性, 与很多研究结果相同[7, 8, 9, 10]。

SARS-CoV-2感染患者RT-PCR RNA和血清IgM 抗体浓度随发病时间延长呈下降趋势, 而IgG 抗体随发病时间延长呈上升趋势。IgM抗体和RNA阳性率几乎是同步下降的, 早期IgM水平升高预示着急性感染, IgG抗体水平升高对应着免疫反应的延长和适应性体液免疫的激活, 当IgG抗体达到峰值时, 机体快速有效地抵抗病毒。随着IgG抗体浓度上升, IgM抗体向IgG抗体型别的转变而开始下降, 这将有助于机体病毒转阴[11]。疫苗组和非疫苗组患者的IgM抗体S/CO值比较差异无统计学意义, 说明IgM抗体的产生和消亡与是否接种过疫苗没有相关性, 这与机体感染病毒后的免疫力有关。无论是否是当前的感染, 血清学抗体试验不仅可以协助确定个体的免疫状态, 还可以用来评估群体免疫, 而且它们还可以用来指示何时发生感染。IgM抗体可以作为近期感染的标志, 而IgG抗体则指示较晚的时间点[12]。

无疫苗组的COVID-19重型病例IgM和IgG抗体S/CO值明显高于普通型、轻型及无症状组, 表现出更强的体液免疫反应表现, 说明重型患者在康复过程中免疫防御的激活更大[13]。普通型、轻型与无症状患者IgM和IgG抗体组间比较差异无统计学意义, 一方面可能与病例数不多有关, 另一方面, 与无症状感染者在住院前因症状轻微或不典型主观认为自己没有感染, 直到SARS-CoV-2核酸检测才会被发现有关。无论是确诊者还是无症状感染者, 个别病例IgM和IgG抗体都出现了很高的S/CO值, 表现出机体的免疫功能为了抵抗病毒而一度产生过强的免疫反应。早期资料表明, 在感染最初几天内, 有效的先天反应重要性很高[14]。超过这一阶段, 有效获得性免疫反应很可能至关重要[15]。IgG抗体水平只有在病毒载体开始下降后才会很好地上升[16]。有研究表明, 随着抗生素的使用、年龄的增长、并发症的增多以及机体免疫功能的下降, 都有可能导致抗体水平降低, 预后不良, 这就是重型患者大部分是合并有基础疾病（糖尿病、高血压等）的老年患者[17]的缘故。

对于SARS-CoV-2的IgM和IgG抗体的CLIA检测具有明显的优势。第一, 便于血清样品的采集和样品质量的控制, 可有效避免因采集样品引起的核酸假阴性结果或在疾病的某一时段病毒载量较低引起的漏检。第二, 对于流行病学调查来说, 一些生活在疫区或与抗体动态检测患者接触密切的隐性感染无症状人群尤为重要; 第三, 抗体检测可根据IgG和IgM的含量, 对评估病程和预后发挥重要作用; 第四, 血清学检测具有周转时间快、高通量、工作量少等优点, 同时, 在核酸检测无条件进行的基础实验室也可以得到广泛的应用[18]。第五, CLIA具有较高的临床敏感度和特异度, 与ELISA相比, 使用化学发光物质作为底物提高了灵敏度, 而且能对抗体进行定量分析, 能可靠地用于SARS-CoV-2感染的诊断。虽然抗体检测无法用于诊断 SARS-CoV-2 感染, 但它们可以在特定情况下与 RT-PCR 检测结合使用。这些测定的优点是在快速周转和在横向流动测定的情况下对结果的视觉解释[19]。100例RT-PCR证实为阳性的SARS-CoV-2感染病例中, 100%CLIA对至少一种抗SARS-CoV-2特异性IgG或IgM抗体检测为阳性, 100%敏感。另外, 在754例RT-PCR检测SARS-CoV-2 RNA阴性的人群中, 除有未接种疫苗的10例入境隔离人员IgM和IgG抗体都为阳性外, 其余人群IgM和IgG抗体均为阴性。因此, 98.67%（744/754）的RT-PCR证实SARS-CoV-2阴性患者对所有IgG和IgM抗体组合均为阴性, 该方法具有较高的特异度。

本研究存在一定的局限性。首先, 病例数不多, 部分病例因住院时间过短, 后期标本未能收集而导致相应数据缺失。再次, 血清监测只能在住院期间及出院后的14 d留观期, 不能了解全病程抗体的情况, 出院后IgG抗体能维持多长时间, 以及持续的IgG水平对长期免疫记忆有何影响。尽管如此, 本研究结果证实, 在未接种疫苗的情况下, SARS-CoV-2RT-PCR与IgM和IgG抗体CLIA检测相结合突显了优势, 给临床带来了重要的诊断价值。现今越来越多人接种了SARS-CoV-2疫苗, 机体因受被动免疫而产生IgG抗体, 即使感染了SARS-CoV-2病毒, IgM抗体仍能很好地反映机体的整个病程。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

编辑：符式刚

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