基于大样本量的流行病学调查是研究疾病的基础, 罕见病也不例外。目前我国对于常见疾病和传染性疾病的流行病学调查相对完善, 而对于发病率低的罕见病, 流行病学资料却十分匮乏。我国幅员辽阔, 存在区域间经济水平、医疗资源和政策基础差异较大的问题, 而罕见病种类多, 单病种患者人数却极少, 分布散落, 常规的现场调查的方法不适用罕见病, 针对罕见病的流行病学分析方法缺乏, 这些都是造成罕见病流行病学数据缺乏的重要原因。罕见病患者底数不清和情况不明的问题长期存在影响了社会各界对这一群体的深入认识, 也影响了政策制定的积极性、及时性和准确性。

罕见病发病率和患病率低, 患者人数少且分布散落, 相关知识科学普及不足, 导致罕见病临床诊断能力不足。《2018中国罕见病调研报告》显示, 不仅普通群众对罕见病缺乏认识, 医务人员状况也不乐观。参与“ 罕见病的普遍认知调研” 的258名医生中（研究生以上学历者超过77%）, 有33.3%的医生明确表示不了解罕见病, 甚至有1.1%的医生表示从未听说过罕见病, 而这些医生整体的工作医院级别、学历和职称都高于全国平均水平。可想而知, 作为绝大部分罕见病患者初次就诊的基层医疗机构, 这种现象可能会更加普遍。

诊断延迟是目前罕见病诊疗环节的普遍现象。2020年一项纳入我国2 040例罕见病患者误诊情况的横断面研究显示, 患者平均诊断时间为4.81年, 超过2/3的患者经历了误诊, 罕见病信息可及性不足是影响或导致罕见病误诊的最关键因素, 使罕见病患者遭遇误诊的可能性要高2~5倍^[16]。2003— 2006年欧盟国家调研发现, 40%的罕见病患者首诊时被误诊, 25%的罕见病患者需要5~30年以明确诊断^[17]。许多罕见病患者长期被误诊、漏诊, 一些罕见病诊断甚至需要经历几代人的努力。

药物可及性主要包括可获得性和可支付性两大内容。罕见病药物可及性差主要体现在“ 无药可用” 和“ 有药用不起” 两方面。世界范围内报道的罕见病已超过7 000种, 多与遗传缺陷有关, 治疗方案十分有限, 目前仅有不到10%的罕见病有针对性治疗药物^[18]。《2022中国罕见病行业趋势观察报告》显示, 121个罕见病病种, 86个病种在全球有针对性治疗药物, 其中77种罕见病在中国有治疗药物, 9种罕见病面临“ 境外有药, 境内无药” 的窘境。在中国明确注明罕见病适应证的药物有87种, 涉及43种罕见病。罕见病单病种患者数量有限, 治疗药物研发成本高, 药物上市与推广成本高, 所以药价往往不菲, 甚至堪称天价药物, 造成有药却用不起^[19]。医药市场调研机构Evaluate Pharma在《2019年“ 孤儿药” 报告》中指出, 2018年销售额排名前100名的“ 孤儿药” 中, 每位患者年平均用药成本为15.09万美元, 而非“ 孤儿药” 物的平均成本为3.37万美元。我国许多罕见病患者因病致贫和因病返贫现象并不少见。截至2021年国家医保谈判后, 已有62种药物被纳入国家医保目录, 含甲类15种, 乙类47种, 但对我国庞大的罕见病患者群体而言, 却是杯水车薪。海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区得益于国家特许政策, 目前共有58个特许药品品种, 142个特许器械品种, 16家使用特许药械医疗机构, 在一定程度上改善了患者“ 无药可用” 的困境^[20], 而其高昂的价格限制了绝大部分患者的购买使用。

罕见病诊断难度大, 发病机制复杂, 研究难度大, 是否发病和疾病严重程度除了与遗传因素有关, 还受到来自环境、生活习惯和表观遗传修饰等因素的影响。相较于其他常见疾病, 我国罕见病资源并未得到充分挖掘利用, 基础研究薄弱, 从事罕见病研究的实验室和研究人员少。目前多数科研成果集中在国外已报道的致病基因的新发致病位点上, 对罕见病致病基因定位和致病机制认识不足, 成为制约我国罕见病治疗药物研发的重要原因之一^[21]。加大与罕见病致病机制相关基础医学研究的科技投入, 并促进研究结果向临床转化, 对提高罕见病诊疗水平和推动医药产业发展意义重大。

目前我国缺乏罕见病法律法规, 以及针对罕见病患者群体的支持和保护性法律, 其主要原因是缺乏罕见病流行病学基础数据。目前我们参考的绝大多数罕见病数据库和流行病学资料均来源于西方发达国家, 但由于各国国情、人种和疾病谱差异, 我们难以完全照搬借鉴这些研究成果^[22]。我国罕见病研究虽然起步较晚, 但是随着我国综合国力的逐渐增强, 政府对健康的关注从重大疾病、多发病逐渐拓展到了罕见病领域。国家“ 十二五” 期间, 由山东省医学科学院牵头于2013年启动了“ 中国罕见疾病防治研究与示范” 项目（科技支撑计划）, 是国家层面首个针对罕见病进行摸底调查的研究项目^[23]。国家“ 十三五” 重点研发计划“ 罕见病临床队列研究” 于2016年由北京协和医院牵头启动, 期间建立了国家级罕见病注册平台和罕见病诊疗协作网, 并开展大规模罕见病注册登记及队列研究^[24]。2020年国家神经系统疾病临床医学中心公布了我国重症肌无力发病率, 填补了全球重症肌无力流行病学上中国数据的空白^[25]。罕见病的流行病学调查不仅局限于患病率、发病率和死亡率等这些客观指标, 体现罕见病对患者造成影响的疾病负担和生存质量两个流行病学指标也同样值得关注。2021年我国首个软骨发育不全流行病学研究正式启动, 重点关注该病流行病学史、患者生存质量和并发症发生率^[26]。在国家自然科学基金资助下（批准号：82260665）, 笔者拟在海南地区完成覆盖多个病种的罕见病患病率、发病率、疾病分布的流行病学调查, 同时对罕见病患者疾病负担和生存质量进行测量, 为罕见病的政策制定和医疗资源分配提供参考。

绝大多数罕见病是由遗传缺陷所致, 而几乎所有的单基因遗传病均属于罕见病。以基因组高通量测序为代表的精准医学技术, 近年来在临床上迅速推广使用, 快速、高效地检出致病性变异, 让研究者们对更多的罕见病患者获得病因诊断充满希望。产前诊断和胚胎植入前诊断也能够预防遗传缺陷患儿的出生。与此同时, 我们也将面临大量基因变异数据解读的挑战, 有针对性地强化临床医生遗传学知识培训有助于罕见病精准诊断的普及和深化。面对严峻的形势, 国家也在逐渐加大对罕见病精准医学专项研究的科技投入, 除了“ 罕见病临床队列研究” 项目以外, “ 中国人群重要罕见病的精准诊疗技术与临床规范研究” 和“ 眼耳鼻喉口腔罕见病精准诊疗技术研究” 也是“ 十三五” 重点研发计划的重要内容^[27], 其目的在于发现罕见病诊疗的精准手段, 提高我国罕见病整体诊疗水平, 同时为罕见病卫生政策制定提供科学客观的数据支持。

在获得精准诊断的前提下, 基因水平对罕见病患者进行精准治疗, 也成为目前“ 孤儿药” 研发的重点。2012年10月, 用于治疗脂蛋白脂酶缺乏症药物Glybera在欧盟获批上市, 这是全球首个基因治疗产品; 2013年1月, 用于治疗纯合型家族性高胆固醇血症药物Kynamro在美国获批上市; 2016年9月, 用于治疗杜氏肌营养不良的外显子51跳跃治疗药物Eteplirsen在美国获批上市; 2016年12月, 用于治疗脊髓性肌萎缩症药物Spinraza在美国获批上市; 2019年5月, 用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征药物Waylivra在欧盟获批上市。此外, 欧美国家还有更多的基因治疗药物处于临床试验或临床前实验阶段。我国基因治疗起步虽晚, 但发展较快。2010年, 国际上就开始了血友病的基因治疗, 目前全球还没有相关药物获批。2022年5月, 《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology）杂志发表了我国首个基因治疗研究结果, 10例重型/中重型血友病B患者接受一次性静脉输注基因治疗产品BBM-H901后, 起效迅速, 随访1年左右, 期间凝血因子水平相对稳定, 未再出现出血事件, 提示该基因治疗在中国血友病B人群中具有较高的安全性和有效性, 能够实现对血友病B的长期有效治疗, 并显著缓解相关并发症的发生^[28]。

西方发达国家对罕见病用药（“ 孤儿药” ）的研发采取激励政策, 如提供“ 孤儿药” 研究建议、费用减免、快速审批、税收抵免和市场独占期保护等, 提高了制药企业的积极性^[29]。“ 先开发‘ 孤儿药’ , 再扩展适应证” 已逐渐成为大型药企研发药物的重要策略之一。近年来, 我国药品行业的政策制定和落实, 正在科学、高效、可实施地快速向前迈进, 罕见病方面也是如此。国家在罕见病这一领域的关注度正在逐年的加大投入, 发布了一系列罕见病及“ 孤儿药” 研发的激励政策和指导法规, 见表2。

表2

Table 2

表2(Table 2)

表2 我国部分激励“ 孤儿药” 研发的政策法规 Table 2 Chinese policies and regulations to stimulate orphan drug research and development 年份/年Year 法规文件 Regulatory documents 相关的主要内容Related main content 1999 国家食品药品监督管理局发布《药品注册管理办法》 加快罕见病治疗药品的审评 2007 国家食品药品监督管理局《药品注册管理办法》 罕见病新药可以实行特殊审批 2013 国务院发布《关于“ 十二五” 期间国家药品安全的通知》 鼓励开发罕见病药品和适合儿童的剂型 2017 国务院发布《关于药品和医疗器械审评审批制度改革的意见》 支持罕见病医疗器械研发 2018 国家卫生健康委员会等五部委联合发布《第一批罕见病目录》 公布我国121种罕见病目录 2019 《中华人民共和国药品管理法》 鼓励罕见病等新药的研制, 并予以优先审评 2019 国家卫生健康委员会《关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知》 建立全国范围内的罕见病诊疗协作网 2019 国家卫生健康委员会发布《关于印发罕见病诊疗指南(2019年版)的通知》 规范罕见病的诊疗指南 2020 国务院发布文《关于深化医疗保障制度改革的意见》 探索罕见病用药保障机制 2020 国家食品药品监督管理局发布《药品注册管理办法》 临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品, 审评时限为70日 2022 国家食品药品监督管理局发布《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》 结合罕见病特征, 对罕见病药物临床研发提出建议 2022 国家食品药品监督管理局发布《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行）》 针对罕见病药物临床研究中的关键统计学问题进行阐述

表2 我国部分激励“ 孤儿药” 研发的政策法规 Table 2 Chinese policies and regulations to stimulate orphan drug research and development

现阶段我国罕见病特效药较多依赖进口, 药品价格高昂, 而确诊的多数患者需要长期治疗, 仅仅依靠国家基本医保基金支付并不适合所有以高值药物为代表的罕见病药物。在不断优化国家基本医保对高值药品准入谈判的同时, 建立多元化支付机制可以减轻患者的高额医疗费用负担, 破解罕见病治疗难题。通过多年自主探索, 地方层面在罕见病用药上逐渐形成了不同的模式, 比较典型的有佛山模式、青岛模式、浙江模式和铜陵模式^[30]。佛山市是首个将《第一批罕见病目录》的121种罕见病全部纳入医疗救助范围的地级市, 将罕见病作为专项救助写进入《佛山市医疗救助办法》, 构建了罕见病医疗救助和补充商业医疗保险双重制度保障。青岛市的亮点在于建立了重大疾病和罕见病医疗救助制度, 政府运用谈判降价机制和多方共担机制, 将罕见病药物归为特药特材进行保障。浙江省是国内首个在罕见病用药保障实行省级统筹的地区, 建立了罕见病用药保障制度是其亮点, 根据上年度基本医保参保人数, 按每人每年2元标准, 一次性从大病医疗保险基金划转至浙江省罕见病用药保障基金, 实现了罕见病从大病医疗到用药保障的制度转型。铜陵模式亮点在于把罕见病纳入各保障层次, 使罕见病患者享受与居民、职工相同的保障待遇; 罕见病患者使用国家医保目录内的药品, 参照基本医疗保险的报销办法进行保障, 而使用经过认证后能获得报销的国家医保目录外的药品, 也能进行部分费用报销。国家政府本着“ 以患者为中心” 的前提, 对罕见病多层次保障机制的各种创新探索, 尽可能让更多的罕见病患者“ 用得上药、用得起药、长期用药” , 例如：诺西那生钠注射液是我国首个获批上市用于治疗脊髓性肌萎缩症的进口药物, 2019年进入中国市场时, 每针价格高达70万元, 需要患者全额支付, 经过2021年医保谈判后, 每针价格降至3.3万元, 并纳入了国家医保药品目录, 提升了罕用药的可及性。

近年来, 国家政府高度重视和支持罕见病研究。2016年国家自然科学基金委员会医学科学部提出“ 鼓励研究人员关注人体各系统罕见病的发病机制和防治基础研究” “ 重视支持具有研究基础的罕见病的研究” 和“ 鼓励开展新的疾病动物模型的创建” 等有利于罕见病基础研究的指导思想, 在面上项目中设立“ 罕见病与动物模型专项” 和“ 罕见病和淋巴管系统研究” 等专项类项目。2016到2018年间, 累计为罕见病相关基础研究提供了5 720万元的基金支持。2020年9月, 科技部公布《科技部关于批准建设疑难重症及罕见病国家重点实验室的通知》, 表示为加强疑难重症及罕见病科学研究, 批准建设“ 疑难重症及罕见病国家重点实验室” ^[31]。2020年11月, 为规范罕见病诊疗和促进罕见病医疗质量提升, 国家卫生健康委员会委托北京协和医院筹建国家级罕见病质控中心。我国还建立了国家罕见病样本资源库^[32], 利于促进罕见病自主创新药物的研发。

为提高罕见病的社会认知度, 有利于罕见病早筛查、早发现和早干预, 提高人口素质, 在如今高度信息化的时代, 借助网络媒体可以高效传播罕见病科普知识。在基层医师继续教育培训中纳入罕见病知识, 可以提高其对罕见病的诊疗水平。笔者对罕见病知识科学普及深有体会, 曾承担结题课题“ 儿童罕见病/遗传代谢病的科学普及” 获2019年海南省创新能力建设计划科学普及专项立项[项目编号：琼科（2019）196号], 多次在海南地区18个市县（除三沙市外）的多家医院进行罕见病科学普及和义诊会诊; 创作的科普作品《儿童罕见病科普视频》曾获海南省第一届科普短视频征集大赛优秀作品奖和人气奖, 提高公众对罕见病的认识的同时, 也呼吁社会关爱罕见病患者群体。