引用本文
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Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2023.02.09
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高危型人乳头瘤病毒持续感染与阴道微生态环境及宫颈病变的相关性
杨颖, 韦玉姣, 韦桂红
百色市妇幼保健院妇科,广西 百色 533000

作者简介：杨颖（1973—）,女,本科,副主任医师,研究方向：妇科肿瘤。

修回日期: 2022-07-14
基金资助: 百色市科学研究与技术开发计划课题（No.百科20202523）
摘要

目的 探讨宫颈高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续和非持续感染与阴道微生态环境及宫颈病变的相关性,为HPV防治提供基础依据。方法 以前瞻性研究方法,选择于2018年1月—2021年6月在百色市妇幼保健院妇科门诊体检确诊高危型（HR-HPV）229例女性患者进行宫颈液基细胞学和阴道微生态检查,并随访1年,检测HR-HPV持续感染情况,以同期HPV阴性体检者为对照组,分析HR-HPV持续感染患者阴道微生态及宫颈病变情况和相互关系。结果 229例HR-HPV患者,经1年随访,HR-HPV持续和非持续感染组分别为109例和120例,HR-HPV持续感染发生率为47.6%。HR-HPV持续和非持续感染组及HPV阴性组的细菌性阴道发病率分别为20.2%、15.0%和8.6%,外阴阴道假丝酵母菌病分别为19.3%、13.3%和7.9%,滴虫性阴道炎分别为12.8%、9.2%和4.5%,混合性感染分别为10.1%、6.7%和2.7%, H2O2检出率分别为24.8%、18.3%和12.0%,pH值阳性率分别为52.3%、40.8%和36.4%,微生态正常检出率分别为22.9%、32.7%和40.2% ,三组各指标差异均有统计学意义（ χ2=10.634,10.522,9.010,9.374,10.054,8.268, P<0.01）。HR-HPV持续和非持续感染组不典型鳞状细胞检出率分别为12.8%和10.0%,低度鳞状上皮内病变分别为8.3%和4.2%,高度鳞状上皮内病变分别为4.6%和1.7%,鳞状细胞癌分别为2.8%和0,两组不典型鳞状细胞构成差异无统计学意义（ χ2=4.358, P>0.05）,低度鳞状上皮内病变、高度鳞状上皮内病变、鳞状细胞癌的构成差异有统计学意义（ χ2=11.472、12.685,11.378, P<0.01）。经Spearman秩相关分析,HPV是否感染或感染程度与细菌性阴道病、外阴阴道假丝酵母菌病、滴虫性阴道炎及混合性感染均呈正相关（ P<0.05）,与H2O2、唾液酸苷酶、白细胞酯酶、pH值阳性率、pH值阳性及四项均为阳性均呈正相关,与微生态正常呈负相关（ P<0.01）,与低度鳞状上皮内病变、高度鳞状上皮内病变、鳞状细胞癌均呈正相关（ P<0.01）,与不典型鳞状细胞无明显相关（ P>0.05）。结论 宫颈HPV持续性感染是阴道微生态失调重要要因素,且加重阴道微生态失调程度,与宫颈病变的发展相关。

关键词: 高危型人乳头瘤病毒; 持续感染; 阴道微生态; 宫颈病变; 相关性
中图分类号:R373.9 文献标志码:A 文章编号:1009-9727(2023)02-151-06
Correlation between persistent high-risk human papillomavirus infection and vaginal microecology and cervical lesions
YANG Ying, WEI Yu-jiao, WEI Gui-hong
Department of Gynecology, Baise Maternal and Child Hospital, Baise, Guangxi 533000, China
Abstract

Objective To investigate the correlation between persistent and non-persistent HPV infection and vaginal microecology and cervical lesions, and to provide the basis for HPV prevention and treatment.Methods In this prospective study, 229 female patients with high-risk type (HR-HPV) were selected for cervical cytology and vaginal microecological examination in the gynecological outpatient department of Baise Maternal and Child Health Hospital from January 2018 to June 2021. The patients were followed up for 1 year to detect persistent HR-HPV infection. The relationship between HR-HPV persistent infection and vaginal microecology and cervical lesions was analyzed using the HPV-negative group as a control.Results Among 229 patients with HR-HPV, there were 109 patients with persistent HR-HPV infection and 120 patients with non-persistent HR-HPV infection in 1-year follow-up, and the incidence of persistent HR-HPV infection was 47.6%. In the HR-HPV persistent and non-persistent infection and HPV-negative groups, the bacterial vaginal incidence was 20.2%, 15.0% and 8.6%, respectively; vulvovaginal candidiasis was 19.3%, 13.3% and 7.9%, respectively; trichomoniasis vaginitis was 12.8%, 9.2% and 4.5%, respectively; mixed infection was 10.1%, 6.7% and 2.7%; H2O2 detection rate was 24.8%, 18.3% and 12.0%,the positive rate of pH value was 52.3%, 40.8% and 36.4%, and microecological normal detection rate was 22.9%, 32.7% and 40.2%, respectively. There were significant differences among the three groups ( χ2=10.634, 10.522, 9.010, 9.374, 10.054, 8.268, P<0.01). In the HR-HPV persistent and non-persistent infection groups, the rates of atypical squamous cell detection were 12.8% and 10.0%, and 8.3% and 4.2% for low-grade squamous cell lesions, and 4.6% and 1.7% for high-grade squamous cell carcinoma, 2.8% and 0 for squamous cell carcinoma, respectively. There was no significant difference in the composition of atypical squamous cells between the two groups ( χ2=4.358, P>0.05), there were significant differences in the composition of low-grade, high-grade and squamous cell carcinoma ( χ2=11.472, 12.685, 11.378, P<0.01). Spearman rank correlation analysis showed that the presence or extent of HPV infection was positively correlated with bacterial vaginosis, vulvovaginal candidiasis, trichomonal vaginitis and mixed infection ( P<0.05), positively correlated with H2O2, sialdase, leucocyte esterase,pH positive and positive for all four items ( P<0.05), negatively correlated with microecology ( P<0.01), positively correlated with low grade, high grade and squamous cell carcinoma ( P<0.01), and not significantly correlated with atypical squamous cell carcinoma ( P>0.05).Conclusion Persistent cervical HPV infection is an important factor of dysregulation in vaginal microecology and aggravates the degree of dysregulation in vaginal microecology, which is related to the development of cervical lesions.

Keyword: High risk HPV; persistent infection; vaginal microecology; cervical lesions; relevance

宫颈癌为女性生殖系统高发的恶性肿瘤之一, 近年来其发病率呈逐年增长趋势, 且发病年龄趋于年轻化。目前研究已证实宫颈病变与高危型人乳头瘤病毒（high risk-human papilloma virus, HR-HPV）持续感染密切相关[1]。机体解剖结构、阴道微生态菌群、机体内分泌机变化及HR-HPV感染参与宫颈病变过程[2]。但持续性和非持续性HR-HPV感染对宫颈病变及阴道微生态环境的影响关系研究较少。本研究着重探究宫颈HPV持续和非持续性HPV感染与阴道微生态环境及宫颈病变的多重相关性, 为预防HPV感染及宫颈病变发生提供依据。

1 对象与方法
1.1 对象来源

选择2018年1月— 2021年6月在百色市妇幼保健院妇科检查HR-HPV阳性229例患者, 并进行宫颈液基细胞学和阴道微生态检测, 年龄21~68岁, 平均（40.13± 8.23）岁, 对HR-HPV阳性患者随访1年, 根据HR-HPV复检结果分为HR-HPV持续感染组、HR-HPV非持续性感染组, 以同期检查HPV阴性组291例为对照。纳入标准：（1）有性生活史、非妊娠期妇女; （2）阴道3 d内无冲洗及放药; （3）近2周内无用过抗菌药物。排除标准：（1）妊娠期或哺乳期女性; （2）月经期或阴道不规则出血者。（3）已行子宫切除术女性; （4）合并严重的肝、肾功能等疾病患者; （5）有自身免疫性疾病、服用免疫抑制剂史。所有参与对象均在医师的告知下自愿签订了知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 阴道微生态检测 在月经后半周期暴露阴道及宫颈, 用2根无菌干棉签刮取适量分泌物, 分别置入试管内及涂抹在清洁载玻片上。用阴道炎五联检试剂盒Ⅱ （郑州安图生物工程股份有限公司）, 检测过氧化氢（H2O2）、唾液酸苷酶（SNA）、白细胞脂酶（LE）、pH值、乙酰氨基葡萄糖苷酶（NAG）、β -葡萄糖醛酸酶（GUS）。

1.2.2 HPV检测 采集子宫颈脱落细胞, 用第二代杂交捕获实验技术试剂盒（广州安必平医药科技股份有限公司）检测28种HPV基因亚型, 其中10种低危型包括6、11、40、42、43、44、54、61、81、83; 18种高危型包括16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82。高危和低危HPV混合感染时判定为高危感染。

1.2.3 HPV感染患者随访 对初检HR-HPV阳性患者, 每间隔6个月随访一次, 连续随访一年, 进行HR-HPV分型检测。以同一患者连续同一亚型HR-HPV感染阳性者定义为持续性感染, 转为阴性或其他亚型感染, 为非持续性HPV感染。

1.2.4 微生态体系评价标准 （1）H2O2不显色或淡黄色为阳性, 提示阴道菌群失调; （2）SNA显红色或紫色即为阳性, 提示感染细菌性阴道病（BV）; （3）LE显蓝色为阳（有炎症）; （4）pH值≥ 4.6为阳性。阴道微生态检测结果的判断指征：（1）阴道微生态正常：H2O2（-）、SNA（-）、LE（-）、pH值（-）阴道分泌物, 未发现菌丝、毛滴虫、孢子等; （2）H2O2、SNA、LE、pH值等阳性, 提示患者阴道微生态菌群失调且伴有不同类型的阴道炎症; （3）阴道炎：阴道分泌物中发现毛滴虫、孢子、菌丝等单独一项等; （4）混合性阴道炎：阴道分泌物中发现毛滴虫、孢子、菌丝等两项或两项以上等。

1.2.5 革兰氏染色Nugent评分法 依据Nugent评分法[3]进行诊断, 积分≥ 7分判定细菌性阴道病（BV）; 在10%KOH显微镜下发现芽孢和菌丝来判定外阴阴道假丝酵母菌（VVC）; 显微镜下发现阴道毛滴虫来判定滴虫性阴道炎（TV）。

1.2.6 宫颈病变分类 宫颈病变包括不典型鳞状细胞（ASCUS）、低度鳞状上皮内病变（LSIL）、高度鳞状上皮内病变（HSIL）和鳞状上皮细胞癌（CC）。

1.3 统计学分析

使用SPSS 26.0 对数据分析, 计数资料以百分率（%）表示, 组间百分率比较采用R× C列联表资料的χ2检验, 检验水准：α =0.05。等级资料相关性分析, 采用Spearman分析法, 检验水准：α =0.05。

2 结果
2.1 三组患者不同类型阴道炎发生情况

三组对象的细菌性阴道病、外阴阴道假丝酵母菌病、滴虫性阴道炎及混合性感染等四项指标发病率比较, 差异均有统计学意义（χ2=10.634、10.522、9.010, 9.374, P< 0.01）, HPV持续感染组细菌性阴道病、外阴阴道假丝酵母菌病、滴虫性阴道炎及混合性感染发病率较高, 见表1。对HPV持续和非持续感染及HPV阴性统计秩次, 经Spearman秩相关分析, HPV是否感染或感染程度与细菌性阴道病、外阴阴道假丝酵母菌病、滴虫性阴道炎及混合性感染的均呈正相关（rs=0.76, 0.77, 0.73, 0.72, P< 0.05）。见表1。

表1 三组患者不同类型阴道炎发生情况 Table 1 Comparison of different types of vaginitis in three groups
2.2 三组患者阴道微生态指标的对比

三组患者H2O2、唾液酸苷酶、白细胞酯酶、pH值及四项均为阳性、微生态正常检出率比较差异均有统计学意义（χ2=10.054, 11.935, 10.498, 8.268, 9.374, 11.049, P< 0.01）, HPV持续感染组H2O2、唾液酸苷酶、白细胞酯酶、pH值阳性率、四项均为阳性均较高, 微生态正常检出率较低, 差异有统计学意义（χ2=9.832, 11.603, 10.522, 8.269, 9.449, 10.329, P< 0.0167）。对HPV持续感染、HPV非持续感染和HPV阴性统计秩次, 经Spearman秩相关分析, HPV是否感染或感染程度与H2O2、唾液酸苷酶、白细胞酯酶、pH值及四项均为阳性均呈正相关（rs=0.72, 0.79, 0.75, 0.66, 0.74, -0.82, P< 0.05）, 与微生态正常呈负相关（P< 0.01）。见表2。

表2 三组阴道微生态指标状况 Table 2 Comparison of indicators of vaginal microecology in three groups
2.3 宫颈病变类型的对比

HPV持续和非持续感染患者ASCUS构成比差异无统计学意义（χ2=4.358, P> 0.05）。LSIL、HSIL、CC构成比差异均有统计学意义（χ2=11.472、12.685, 11.378, P< 0.01）, 见表3。根据HPV持续感染和HPV非持续感染组统计秩次, 经Spearman秩相关分析, HPV是否感染或感染程度与LSIL、HSIL、CC发生率均呈正相关（rs=0.81, 0.83, 0.82, P< 0.01）, 与ASCUS无明显相关（rs=0.26, P> 0.05）。

表3 HPV持续和非持续感染组宫颈病变不同类型的比较 Table 3 Comparison of different types of cervical lesions in the three groups
3 讨论

宫颈癌是女性第二大常见的恶性肿瘤, 高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续感染是宫颈癌发生发展的关键因素。HR-HPV病毒感染导致的癌前病变及宫颈癌为一长期、渐进的过程, 其潜伏期可高达10年以上。人乳头瘤病毒（HPV）是一种双链闭合环状DNA病毒, 根据其不同的结构、功能、致病性分为高危型和低危型。HPV的持续感染指将连续两次以上检测, 间隔12个月, 1年以上同一亚型HPV阳性视为持续性感染。宫颈癌防治过程中对于HR-HPV 持续感染的干预治疗, 是当前研究的热点。

女性子宫颈、阴道表面及阴道周围环境中存在着众多的微生物群落, 与宿主、环境之间保持着相互制约、相互协调的动态平衡, 这种动态平衡对于抵制病原微生物的入侵起着决定性的作用, 即保持阴道微生态平衡, 是保卫女性生殖道的重要防线[4]。HR-HPV感染常引起患者的阴道微生态紊乱, 导致患者的局部免疫功能障碍和阴道菌群失调, 进而诱发宫颈癌前病变和宫颈癌的发生。当阴道微生态或菌群失调时, 女性患细菌性阴道病（BV）、滴虫性阴道炎（TV）和外阴阴道假丝酵母菌（VVC）等疾病概率增大。HR-HPV感染与BV患病呈正相关[5], HR-HPV感染后, 由于加德纳菌、各种厌氧菌等在阴道内大量繁殖, 阴道微生态环境固有的免疫保护被进行性破坏, 阴道微生态失衡, 引起HPV的异常黏附增加, 进而导致BV。TV的病原体主要为阴道毛滴虫, HR-HPV感染后, 阴道毛滴虫通过消耗阴道上皮细胞内的糖原与竞争阴道内的优势菌群中乳酸杆菌生长, 而导致阴道pH值升高, 增加阴道及宫颈的炎症反应, 使阴道与宫颈黏膜表面遭受破坏, 导致宫颈上皮组织坏死, 进而增加HR-HPV等病毒的入侵与定植[6]而发展为TV。VVC是一种致病假丝酵母菌引起的外阴疾病, 患VVC患者阴道分泌物表现为豆腐渣样, 常常伴有外阴瘙痒及灼热感, 白色假丝酵母菌繁殖中产生大量水解酶、蛋白酶使组织通透性增加, 导致阴道菌群稳定性及阴道的自我清洁保护作用受到影响。HR-HPV感染与VVC两者之间的共同作用可加速患者的病情进展, 使宫颈癌发生、发展的风险增加[7]。正常生理情况下, 乳酸杆菌起占位性保护作用, 抑制加德纳菌、类杆菌、支原体及病毒的黏附, 并通过降低阴道pH值来保护阴道, 有研究[8]证实, HR-HPV感染与BV、VVC、乳酸杆菌减少密切相关。本研究中, 持续性HPV阳性组的细菌性阴道病、外阴、阴道假丝酵母菌病、滴虫性阴道炎及混合性感染发生率均高于非持续HPV阳性组及HPV阴性组, 三组患者的细菌性阴道病、外阴、阴道假丝酵母菌病、滴虫性阴道炎及混合性感染发生率比较差异有统计学意义。经Spearman秩相关分析发现, HPV阳性表达程度与细菌性阴道病、外阴阴道假丝酵母菌病、滴虫性阴道炎及混合性感染的均呈正相关。说明HPV感染程度与BV、TV和VVC密切相关, HPV感染程度越严重, BV、TV和VVC感染情况越严重。

新近调查发现, 我国部分城市女性HPV感染的年轻化趋势明显[9], 妇科门诊就诊者HR-HPV感染居多[10], 因此, 应对HR-HPV感染者早期采取积极干预, 以防造成为HPV持续感染。目前, 阴道微生态常见的评价指标主要包括H2O2、SNA、LE、pH值、NAG和GUS等[4]。H2O2由乳酸杆菌分解乳酸产生, 有直接杀菌的作用或在过氧化物的催化作用下, 与过氧化卤素化合物形成具有强大杀菌能力的次卤酸来维持阴道的正常菌群[8]。HR-HPV感染者, 其H2O2及pH值异常率非常高, 因此H2O2及pH值异常被认为是HR-HPV感染的危险因素[9]。H2O2和SNA阳性与宫颈上皮内瘤变（CIN）发生风险显著相关[10], 两者均有可能增加发生CIN的风险。HR-HPV感染者中, SNA及线索细胞阳性在微环境中的表达增加, 有进一步促进宫颈病变发生的作用[11]。宫颈病变的危险因素包括阴道清洁度3~4度、H2O2、SNA和LE的异常变化。LE属胞内酶, 在正常机体内检测不到, HR-HPV感染时, 大量白细胞聚集炎症处, 白细胞膜被破坏, 即可检出LE[12]。本研究中, 三组患者的H2O2、SNA、LE、pH值及微生态功能四项指标均为阳性、微生态正常检出率等差异有统计学意义, 其中持续性HPV阳性组的H2O2、SNA、LE、pH值阳性和微生态功能指标四项均为阳性高于非持续性HPV组及HPV阴性组。微生态正常检出率低于高于非持续性HPV组及HPV阴性组。经Spearman秩相关分析, HPV阳性表达程度与H2O2、SNA、LE、pH值及四项均为阳性均呈正相关, 与微生态正常呈负相关。研究结果表明HPV持续性感染与阴道微生态失调密切相关, 且HR-HPV持续感染与患者阴道微生态失调的程度呈正相关, 研究结果与文献[13]观点基本一致。

HPV持续感染导致阴道微生态失调, 阴道防御功能减弱, 菌群失调[14]。HR-HPV感染与乳酸杆菌异常、BV、VVC、TV、AV、pH> 4.5、H2O2、SNA等微生态指标密切相关[15]。pH异常率随着CIN严重程度的增加而逐渐增加, 阴道pH升高与宫颈上皮内瘤变和宫颈癌发生有关[16]。BV的厌氧菌代谢产生胺及有致癌作用的硝基胺, 增加了宫颈病变的概率, 是宫颈病变的危险因子, BV可能在低级别CIN向高级别CIN及宫颈癌发病过程中存在协同作用[17], HPV16感染的女性如合并TV感染可增加中CINⅡ ~Ⅲ 的风险[18]。阴道微生态失调比例高, 阴道微环境失调使HPV感染长期持续进行, 随之HR-HPV感染使阴道黏膜上皮的细胞保护因子被进一步降解, 阴道免疫屏障受更多的破坏, 阴道病原菌大量增殖, 导致阴道BV、TV或VVC等炎症疾病的发生, 两者之间相互协同作用促进宫颈病变由低级别向高级别病变进一步发展[19]。本研究中, HPV持续性和非持续性感染患者的ASCUS构成比差异无统计学意义。而LSIL、HSIL、CC的构成比差异有统计学意义。经Spearman秩相关分析, HPV阳性表达程度与LSIL、HSIL、CC均呈正相关, 与ASCUS无明显相关。说明持续性HR-HPV感染组的患者阴道内整体环境条件差于非持续性HR-HPV感染组及HPV阴性组, 宫颈病变发生率及严重程度高于非持续性HR-HPV感染组。研究结果与文献[20, 21]认为HR-HPV感染与阴道微生态失调程度及癌前病变分级呈正相关的观点基本一致。但与李新敏[22]研究认为阴道微生态变化能增加HPV感染概率, 但与HPV相关性宫颈病变关系不密切的结论不相符合。因此HR-HPV持续感染与阴道微生态环境及宫颈病变的相关性, 未来仍需扩大样本量更进一步研究。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

编辑：符式刚

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