研究显示, TIGIT在癌症患者T细胞和NK细胞中表达升高, 且与疾病进展和不良临床预后相关^{[19, 20]}。在滤泡性淋巴瘤患者中, TIGIT在瘤内Treg细胞和晚期记忆CD8⁺T细胞上高表达, 表达TIGIT的肿瘤浸润T细胞数量的增加与患者低生存率紧密相关, 并且抗PD-1治疗可下调TIGIT⁺衰竭T细胞, 上调TIGIT⁺效应细胞^[19]。在肝细胞癌和转移性黑素瘤患者中, TIGIT表达后高抑制性肿瘤浸润性Treg细胞比例的增加与患者不良临床预后相关^{[16, 21]}。FOURCADE等^[17]研究发现, 与CD4⁺效应T细胞相比, 健康人和黑色素瘤体患者体内的CD25^hiFoxp³⁺Treg细胞表达高水平TIGIT和低水平CD226。肿瘤中的Treg进一步上调TIGIT, 下调CD226, 导致TIGIT/CD226比值升高。TIGIT和CD226在Treg中对PVR结合发挥相反作用。TIGIT增强了Treg的抑制作用, 而CD226则破坏其抑制作用和稳定性。Treg中较高的TIGIT/CD226比值与肿瘤中Treg高表达和应用ICB后较差临床预后相关。DUAN等^[21]检测了77例肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）患者癌组织中TIGIT及其配体CD155的表达, 发现随着癌分化程度由高到低, TIGIT在HCC患者癌组织中的表达水平上调; HCC术后患者外周血中TIGIT⁺CD4⁺T细胞和TIGIT⁺Treg细胞表达降低; 且TIGIT表达增加与AFP水平呈正相关, 这些结果提示TIGIT可能参与了HCC的发病机制。

研究发现TIGIT上调表明疾病预后状况不佳^[20]。MENG等^[20]分析了26名低危和高危骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）患者中PD-1、TIGIT和CD226的表达。在高危MDS患者中, TIGIT和PD-1的表达水平相对升高, CD226的表达水平相对降低。NK和T细胞在MDS中所占比例和绝对数量的降低是否与疾病状态有关, 在低危险MDS患者中, NK和T细胞的比例和绝对数量明显升高。结果提示TIGIT、PD-1和CD226可能与疾病状态相关, 可作为预测骨髓增生异常综合征预后的一种方法。另外, 在TIGIT或PD-1阻断后, NK、CD8⁺T和CD4⁺T细胞上CD107a、IFN-γ 和TNF-α 的表达水平具有上升趋势, 但仍需要进一步扩大样本量验证。研究提示, 高TIGIT表达水平与NK和T细胞功能下降有关, 而阻断TIGIT则可以增强NK和T细胞的抗肿瘤作用。

在高级别浆液性癌患者中, 对肿瘤组织的NanoString分析表明, 复发型肿瘤较原发型肿瘤有更多的炎症表型, 即TIGIT、CTLA4、Lag-3和Tim-3的表达增加^[22]。在急性髓系白血病患者外周血中TIGIT⁺CD8⁺T细胞数量增加, 这在原发性难治性疾病和白血病复发的异体干细胞移植后患者中更为明显^[23]。此外, SOX（替吉奥+奥沙利铂）方案治疗胃癌的研究中, 复发患者的TIGIT⁺或PD-1⁺CD8⁺T细胞的比例的表达增加, 而在无复发患者中却未发现增加^[22]。在抗PD-1治疗后的高级别神经内分泌肿瘤中也观察到TIGIT表达的代偿性增加^[24]。

基于TIGIT介导的抗肿瘤免疫应答调节机制, 研究者尝试通过使用单克隆抗体阻断TIGIT与其配体PVR和连接蛋白-2的结合来增强T细胞或NK细胞的活性以进行治疗干预^[15]。一些临床前小鼠模型已用于评估抗TIGIT阻断单克隆抗体的抗肿瘤疗效。在CT26结肠癌、EMT6乳腺癌、MC38结肠癌和GL261胶质母细胞瘤模型中, 使用抗TIGIT阻断单抗联合抗PD-1或PD-L1阻断抗体治疗后肿瘤生长几乎完全缓解, 而单独使用抗TIGIT单抗则疗效有限^{[25, 26]}。在CT26小鼠的研究发现TIGIT和PD-1双重阻断的协同效应主要是由CD8⁺T细胞应答驱使的^[27]。

目前已经有很多关于在不同的小鼠肿瘤模型中单独使用抗TIGIT单抗治疗导致瘤体消退的相关报道。在多发性骨髓瘤小鼠肿瘤模型中, 与接受对照IgG或抗PD-1抗体的小鼠相比, 阻断TIGIT导致肿瘤生长减少, 小鼠生存期增加^[28]。此外, 在Tgfbr1/Pten2基因敲除小鼠模型中, TIGIT阻断剂具有抗肿瘤作用, 而该模型在注射他莫西芬后会自发出现头颈部鳞状细胞癌^{[29, 30]}。这两个研究都表明, 在多发性骨髓瘤或鼻咽癌细胞株肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）中都存在CD8⁺T和Treg细胞上TIGIT的高表达, 抗TIGIT单抗逆转了TIGIT介导的CD8⁺T细胞效应功能抑制; 然而, 抗TIGIT抗体作为单一药物的抗肿瘤效果不能仅通过TIGIT在TIL中的表达增加来证实, 因为在携带CT26的小鼠CD8⁺TILs中也观察到TIGIT的高表达, 但这些小鼠对TIGIT阻断没有反应^[15]。CHIU等^[31]的研究进一步揭示了阻断TIGIT缓解肿瘤免疫逃避和抵抗PD-1阻断的机制。该研究发现抗PD-1单抗治疗诱导了Trp53 KO/C-Myc^OE小鼠（高侵袭性HCC小鼠模型）CD8⁺TILs中TIGIT的上调, 然而在已知的对抗PD-1敏感的原位肝癌模型Hepa1-6小鼠中却没有观察到PD-1阻断后TIGIT的代偿表达。

抗TIGIT阻断单抗在CD8⁺T细胞的效应在癌症患者中已得到证实。当黑素瘤患者外周血单个核细胞被来自癌症睾丸抗原NY-ESO1肽段刺激时, TIGIT或PD-1阻断抗体可增加NY-ESO-1特异性CD8⁺T细胞应答^[32]。此外在该实验中发现TIGIT阻断增加了晚期黑色素瘤患者使用自体非CD3细胞和抗CD3单抗进行TCR刺激后CD8⁺TILs的增殖和脱颗粒能力^[32]。在抗CD2/抗CD3/抗CD28微珠的TCR刺激下, TIGIT阻断后多发性骨髓瘤患者骨髓CD8⁺T细胞显示出CD107a高表达和细胞因子产量的增加^[28]。当在体外共培养CD3⁺TILs和表达膜结合的抗CD3单抗（Mel-624 OKT3）的Mel-624细胞时, 子宫内膜癌、卵巢癌、肾癌、头颈癌CD3⁺TILs产生的IFN-γ 和IL-2增加^[33]。

TIGIT和CD226、PVR的竞争性结合是TIGIT驱动免疫抑制的关键机制, 抗TIGIT阻断单抗可以通过抑制TIGIT与PVR的结合来逆转此种免疫抑制。尽管认识TIGIT、CD226、PVR之间的分子相互作用很重要, 但是在抗TIGIT治疗中, 机体通过何种机制细胞外信号从受体结合到受体动力学到被整合入细胞内调节目前仍不清楚。

JIN等^[1]研究认为, TIGIT阻断的效果取决于CD226的Y322处酪氨酸磷酸化, 该研究发现TIGIT介导的细胞内抑制可通过阻断TIGIT后恢复。抗TIGIT单抗的CD226依赖性作用在记忆性CD8⁺效应T细胞中进一步显示出来, 表现出对这两种抗原刺激和抗TIGIT单抗治疗均无应答的低水平CD226表达, 而使用抗CD226激动剂激活CD226单克隆抗体则可恢复阻断TIGIT后机体对记忆性CD8⁺效应T细胞的应答。

一些研究^[34]强调了选择合适的治疗性抗体所针对Fc片段重要性。迄今为止, 经批准的人类治疗性IgG抗体属于IgG1、IgG2或IgG4亚类。抗体Fc片段与Fcγ 受体的结合能够诱发机体各种免疫调节功能, 包括抗体依赖的细胞毒性作用、补体依赖的细胞毒性作用和抗体依赖的细胞毒性吞噬作用^[35]。

缺乏Fc效应功能的抗TIGIT单抗能够阻断TIGIT与其配体的结合, 但在临床前模型中无法发挥任何抗肿瘤作用, 这提示了抗TIGIT单抗Fc结合域的重要性。这可能是由于Fc结构域具有TIGIT表达肿瘤内Treg细胞的活性, 而这被认为是抗TIGIT单抗抗肿瘤作用的潜在机制; 然而, 目前尚不清楚抗TIGIT单抗的抗肿瘤效果是否取决于Treg的缺失, 因为最近有报道称, 在小鼠肿瘤模型中, mIgG2a同型抗TIGIT单抗在没有Treg缺失情况下可诱导抗肿瘤反应^{[36, 37]}。抗原递呈细胞上的FcR可能作为一种支架, 在免疫细胞上交联与TIGIT结合的抗TIGIT单抗, 从而增强TIGIT拮抗作用, 而不依赖于Treg细胞。此外, HAN等^[37]最近发现, 抗体Fcγ R结合参与诱导骨髓细胞活化, 导致促炎性趋化因子和细胞因子分泌。