引用本文
邓琳, 逯军. 线粒体联合氧化磷酸化缺陷症1型1例并文献复习[J]. 中国热带医学, 2023,23(2): 200-204.
DENG Lin, LU Jun. Mitochondrial combined oxidative phosphorylation deficiency type 1 in children:a case report and literature review[J]. China Tropical Medicine, 2023,23(2): 200-204.  
Doi: 10.13604/j.cnki.46-1064/r.2023.02.19
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线粒体联合氧化磷酸化缺陷症1型1例并文献复习
邓琳, 逯军*
中南大学湘雅医学院附属海口医院儿童医学部,海南 海口 570208
*通信作者：逯军,E-mail：Lu139762@163.com

作者简介：邓琳（1998—）,女,硕士研究生,研究方向：儿童线粒体疾病。

修回日期: 2022-06-24
基金资助: 海南省重点研发计划项目（No. ZDYF2021SHFZ241）
摘要

目的 总结线粒体联合氧化磷酸化缺陷症1型（combined oxidative phosphorylation deficiency type 1, COXPD1）的表型与基因型特征,提高临床医生对该类线粒体脑肌病的认识。方法 回顾分析1例COXPD1患儿的临床特点、体格检查、实验室检查等病例资料,应用临床全外显子测序及高精度线粒体基因组全长PLUS基因检测方法明确诊断,并复习相关文献进行表型与基因型分析。结果 患儿,男,1岁5月,临床表现以高乳酸血症、肝功能异常为主,临床全外显子测序显示患儿 GFM1基因存在c.688G>A（p.G230S）纯合变异,Sanger测序验证发现这个变异分别遗传自患儿父母（均为杂合状态）,符合常染色体隐性遗传方式。高精度线粒体基因组全长PLUS检测也未发现与临床表型相关的致病突变。确诊该患儿为COXPD1。经过“鸡尾酒”疗法及护肝治疗后,患儿病情较前好转。结论 COXPD1表型复杂多变,以肝型和脑型为主, GFM1基因突变影响线粒体翻译系统功能,尽早完善基因检测有助于明确诊断。

关键词: 线粒体联合氧化磷酸化缺陷症1型; GFM1基因; 纯合变异
中图分类号:R596 文献标志码:A 文章编号:1009-9727(2023)02-200-05
Mitochondrial combined oxidative phosphorylation deficiency type 1 in children:a case report and literature review
DENG Lin, LU Jun
Department of Pediatrics, the Affiliated Haikou Hospital of Xiangya Medical College, Central South University, Haikou, Hainan 570208, China
Corresponding author: LU Jun, E-mail: Lu139762@163.com
Abstract

Objective To summarize the phenotypic and genotypic characteristics of mitochondrial combined oxidative phosphorylation deficiency type 1 (COXPD1), and to improve the clinicians' awareness of this mitochondrial encephalomyopathy.Methods The clinical characteristics, physical examination, laboratory examination and other data of a child with COXPD1 were analyzed retrospectively. The diagnosis was confirmed by clinical whole exon sequencing and high-precision mitochondrial genome full-length PLUS gene detection, and the phenotype and genotype were analyzed by reviewing relevant literature.Results A one-year and five-month-old boy mainly presented with hyperlactacidemia and abnormal liver function. Clinical whole exon sequencing showed that the child had homozygous variation of c. 688G>A(p.G230S) in the GFM1 gene. Sanger sequencing verified that the variation was respectively inherited from the parents of the child (both were heterozygous) with the autosomal recessive inheritance pattern. The high-precision mitochondrial genome full-length PLUS detection also did not find pathogenic mutations related to clinical phenotypes. The child was diagnosed with COXPD1. After "cocktail" therapy and liver protection therapy, the patient's condition improved.Conclusions The phenotype of COXPD1 is complicated and variable, mainly liver type and brain type. The mutation of GFM1 gene affects mitochondrial translation system function, and early gene detection is helpful for definite diagnosis.

Keyword: Mitochondria combined oxidative phosphorylation deficiency type 1; GFM1 gene; homozygous variation

线粒体联合氧化磷酸化缺陷症（combined oxidative phosphorylation deficiency, COXPD）是一类临床异质性遗传病, 是由参与mtDNA复制、转录、翻译以及呼吸链复合物组装的线粒体氧化磷酸化系统缺陷所致, 出生患病率约为1/10 000[1]。线粒体联合氧化磷酸化缺陷症1型（combined oxidative phosphorylation deficiency type 1, COXPD1）为COXPD其中一种类型, 是由核基因GFM1突变所致, 影响线粒体翻译系统功能, 为常染色体隐性遗传。COXPD1临床表现主要涉及脑、肝脏、骨骼肌等高能量需求的多个系统, 表现为癫痫、生长迟缓、血和脑脊液的乳酸增高、反复呕吐、轴性肌张力减退、肝功能异常、心肌病等。目前COXPD1发病率尚不清楚, 回顾国内外文献, 全球共报道COXPD1患儿29例[2]。本例患儿经临床全外显子测序及Sanger测序验证, 发现GFM1基因存在c.688G> A（p.G230S）纯合变异, 国内外有关该位点的变异仅有3例复合杂合变异, 而本例为首次报道的纯合变异。现将本例报道如下。

1 资料与方法
1.1 病例资料

患儿, 男, 1岁5月, 因“ 发现乳酸异常增高、肝功能异常9月余” 于2021年4月28日就诊于中南大学湘雅医学院附属海口医院, 通过串联质谱和基因检测诊断为“ 线粒体脑肌病（联合氧化磷酸化缺陷症1型）” 。患儿系G3P1（第一胎流产, 第二胎引产）, 足月顺产, 出生时无产伤及窒息史, 4月抬头, 10月独坐, 1岁5月龄能扶站, 智力发育与正常同龄儿相当。父母体健, 否认近亲结婚, 否认家族遗传性疾病及类似病史。体格检查：体质量8.5 kg, 低于同年龄、同性别儿童（-2SD~-3SD）, 皮肤弹性稍差, 皮下脂肪厚度小于0.4 cm, 中度营养不良, 生长、运动发育落后, 神志清楚, 精神正常。肝脏右肋下约3.0 cm可触及, 四肢肌力及肌张力均正常, 心、肺及神经系统查体未见异常。实验室检查：既往2020年7月23日查血串联质谱示3-羟基丁酰肉碱0.85 μ mol/L（正常范围0.03~0.75 μ mol/L） ; 同期查尿有机酸分析比值示丙酮酸34.5（正常范围0.0~30.0）, 3-羟基丁酸87.7（正常范围0.0~9.0）; 2020年7月22日至2021年5月2日期间多次查血气分析示乳酸波动2.73 mmol/L~15.99 mmol/L（正常范围1.0~1.4 mmol/L）; 同期多次查肝功能全项示谷丙转氨酶波动于89 U/L~177 U/L（正常范围9~ 60 U/L）, 谷草转氨酶波动于88 U/L~ 232 U/L（正常范围33~73 U/L）; 血氨193 μ mol/L（正常范围2~ 60 μ mol/L）; 血常规、心肌酶谱、肾功能、电解质、头颅MRI、动态脑电图等未见异常。伦理审查批件编号2022-（伦审）-035, 并获得患儿父母的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 样本的采样 经患儿父母知情同意和医院医学伦理审查后, 抽取患儿及父母外周静脉血各3 mL, 置于含EDTA（乙二胺四乙酸）抗凝试管中。

1.2.2 临床全外显子测序 检测基因涉及在线人类孟德尔遗传数据库（Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM）收录的与遗传性疾病相关的约4 000个基因, 每个编码碱基平均覆盖深度为312± 110X。使用基于目标区域捕获的方法对相关基因的编码区进行扩增, 然后扩增产物应用二代测序平台进行测序, 并进行生物信息学分析和过滤。检测出可疑的变异位点后, 对患儿及其父母的变异位点进行Sanger测序验证。该项目还针对检测范围内的基因进行拷贝数变异的检测和分析。

1.2.3 高精度线粒体基因组全长PLUS 检测基因包括mtDNA全长, 每个编码碱基的覆盖深度在5 000X左右, 编码区变异异质性或突变负荷的检测敏感度大于2%。整个线粒体基因组先通过一个长片段PCR反应进行扩增, 然后对扩增产物进行高通量测序, 采用最新的剑桥版线粒体基因组作为参考序列。线粒体基因组的变异是以百分比值进行报告来定量测定每个碱基的变化, 其多态性是基于内部约20 000个线粒体基因组的数据进行分类。

2 结果
2.1 基因检测结果

临床全外显子测序发现患儿第3号染色体上的GFM1基因存在c.688G> A（p.G230S）纯合变异, 为编码区第688号核苷酸由G变为A的核苷酸变异, 该变异导致第230号氨基酸由甘氨酸变为丝氨酸, 为错义突变; Sanger测序验证发现这个变异分别遗传自患儿父母（均为杂合状态）, 符合常染色体隐性遗传方式; 根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）指南致病等级评估, GFM1基因c.688G> A（p.G230S）为可能致病变异; 该基因突变的相关疾病为线粒体联合氧化磷酸化缺陷症1型。其它通过拷贝数和单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）分析, 并未检测到与临床表型可能相关的拷贝数变异。进行高精度线粒体基因组全长PLUS检测和分析, 也未能检测到线粒体基因组与临床表型可能相关的已知点突变和大的结构缺失或重复。

2.2 治疗与随访

明确诊断后, 予以“ 鸡尾酒” 疗法, 包括口服左卡尼汀口服液5 mL qd、辅酶Q10胶囊 10 mg qd、三磷酸腺苷二钠片40 mg tid和静滴注射用复合辅酶（辅酶A 100单位, 辅酶Ⅰ 0.1 mg qd）补充能量, 其中注射用复合辅酶连续静滴14 d为1个疗程, 病初患儿每3个月用1个疗程, 评估治疗效果后频次逐渐增加至每月用1个疗程, 目前四肢乏力较前好转, 可短距离独立行走, 距离约2 m, 但运动方面仍较同年龄、同性别儿童发育迟缓; 乳酸水平控制情况较前好转, 但仍高于正常值; 期间无热抽搐1次, 呈大发作形式。病程中患儿易反复出现肝功能异常、呕吐、腹泻、胃纳差等, 予以长期口服复方甘草酸苷片12.5 mg tid、葡醛内酯片100 mg qd护肝等对症支持治疗后, 呕吐、腹泻等症状较前改善, 肝功能指标有所降低但仍易波动。初次随访时间为2021年8月31日, 此后每2周电话及门诊随访, 目前已随访1年2月余, 患儿一直规律使用上述药物, 病情较稳定, 一般情况良好。

3 讨论

COXPD1是一种罕见的线粒体脑肌病, 于2004年被COENEN等[3]首次报道。其表型涉及多个系统, 已报道病例的突出特点为早发性、快速进展性、致死性, 而本例表型临床表现较为良性, 这一发现也许会拓展诊断思路。线粒体翻译系统组成包括mtDNA编码的rRNA和tRNA; 核基因组编码的各种蛋白质, 包括线粒体核糖体蛋白、起始因子、延长因子和终止因子等[4]。它们通过氧化磷酸化途径生物合成能量, GFM1基因突变所致的氧化磷酸化缺陷是导致COXPD1患儿相关表型的重要原因。

GFM1基因突变会导致肝脏或神经系统功能障碍的高度易感性, 因此COXPD1可划分为肝型和脑型[2], 对应重型和轻型。肝型患儿大多累及肝脏和神经系统, 且病情进展迅速, 多数患儿在疾病早期死亡; 脑型患儿则以神经系统功能障碍表现为主, 例如癫痫发作、共济失调、智力低下、头痛和呕吐等, 但症状较轻, 生存率较高。有文献报道[5]1例存在GFM1基因复合杂合变异c.688G > A（p.G230S）的女婴, 临床表现为严重的代谢性酸中毒, 血清乳酸及丙酮酸水平升高, 肝功能提示低蛋白血症、谷丙转氨酶水平升高, 其后发展为反复呕吐、癫痫发作、生长迟缓、肌张力减退、自发性运动减少和肝功能不全等。总结目前文献所报道的COXPD1患儿的临床表型, 发育迟缓最为常见, 大多数患儿有高乳酸血症、肝功能障碍、癫痫等, 而肌肉症状相对较轻, 对视力、听力、心肌的影响少见; 神经影像学提示双侧基底节高信号、髓鞘形成延迟或囊性病变、脑萎缩以及胼胝体发育不良等[6]; 脑电图可发现多局灶性癫痫放电。不同COXPD1患儿的表型既有相似之处, 也存在差异。本例患儿早期临床表现不典型, 以生长发育落后为主, 随病程进展出现反复发热、呕吐、肝功能异常、乳酸增高和抽搐等。血尿串联质谱检测提示脂肪酸β -氧化障碍、氨基酸代谢功能异常, 导致能量的产生减少和代谢中间产物在体内大量积聚。乳酸增高提示可能存在组织缺氧或氧利用障碍, 从而糖酵解速度增加。谷丙转氨酶及谷草转氨酶增高提示有肝细胞膜的破坏, 谷丙转氨酶可将丙氨酸转化为丙酮酸, 谷草转氨酶能将天冬氨酸转化为草酰乙酸, 随后进入三羧酸循环, 肝功能损害则影响能量生成。血氨增高考虑为血氨在肝脏组织中的代谢障碍所致, 可导致α -酮戊二酸降低, 三羧酸循环减少, 甚至引起肝性脑病。患儿目前仅有1次无热抽搐史, 动态脑电图、头颅MRI正常, 神经系统受累症状较轻微。根据患儿目前临床表现尚未明确属于肝型还是脑型, 患儿肝功能和神经系统都有受累, 但该表型临床表现较为良性, 有研究报道[6]神经系统受累的临床表现通常与延长生存时间有关, 因此考虑患儿可能为疾病早期, 需要长期随访, 若病情进展为脑病症状逐渐加重, 智力发育落后, 且以神经系统受累为主, 脑型可能性大; 若肝病加重, 病情发展快甚至危及生命则肝型可能性大。

目前COXPD已报道39种类型[7], 分别由不同的基因突变所致, 表型也复杂多变。分别以“ combined oxidative phosphorylation deficiency” 、“ COXPD” 、“ 联合氧化磷酸化缺陷症” 为关键词从万方、中国知网、维普、PudMed数据库中检索出20种类型, 突变基因包含编码线粒体核糖体蛋白的基因MRPS2、TRMT5、MTO1, 编码线粒体延长因子的基因SFM、GFM1、GFM2、TUFM, 编码线粒体氨基酰-tRNA合成酶的基因EARS2、FARS2、VARS2、TARS2, 编码线粒体基质蛋白的基因C12orf65、LYRM4、C1QBP, 编码进化保守的sif2蛋白家族的基因RMND1, 编码线粒体核糖核酸酶的基因ELAC2, 编码线粒体tRNA转录后牛磺酸修饰蛋白的基因GTPBP3, 编码线粒体S-腺苷甲硫氨酸载体的基因SLC25A26, 编码线粒体中间肽酶的基因MIPEP, 编码修饰tRNA转运蛋白的基因TRIT1等[4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]。

COXPD1是由编码线粒体延长因子G1（mitochondrial elongation factor G1, mtEFG1）的核基因GFM1突变所致, 核基因GFM1位于染色体3q25.1~q26.2上, 由18个外显子组成, 编码mtEFG1蛋白[4]。mtEFG1蛋白是一种五结构域的GTP酶, 具有转位酶活性, mtEFG1蛋白结合并水解1分子GTP, 促进核糖体向mRNA的3'端移动。在肽链形成过程中, mtEFG1蛋白催化肽基-tRNA从核糖体A位点移动到P位点, 这种移动导致mRNA提前一个密码子, 随后空出核糖体A位点, 为下一个氨基酰-tRNA进位做好准备, 卸载氨基酸的tRNA从E位点释放, 同时转肽酶催化肽键形成, 从而延长肽链[5], 这被称为蛋白质翻译的延长阶段。当GFM1基因发生突变, mtEFG1蛋白结构和功能受损, 肽链延长受阻, 从而影响蛋白质的正常翻译, 组织、器官功能也发生障碍。

SMITS等[7]研究证实氧化磷酸化系统缺陷和成纤维细胞中线粒体翻译的损伤可以通过过表达野生型GFM1基因得以挽救, 确定GFM1基因突变是致命性线粒体疾病的病因。GFM1基因突变阻断线粒体DNA编码呼吸链复合物的13种蛋白质亚基, 这13种蛋白质亚基参与合成复合物Ⅰ 、Ⅲ 、Ⅳ 、Ⅴ [4], 可导致一个或多个复合物的活性降低, 从而引起氧化磷酸化功能障碍, 乳酸增高常常是我们早期检出的异常指标。肌肉组织中线粒体产生能量的能力明显降低, 表现为丙酮酸氧化和ATP生成障碍, 一般需检验乳酸和丙酮酸水平, 必要时可进行呼吸链复合物酶的活性测定。氧化磷酸化缺陷的严重程度与在不同组织中mtEFG1突变蛋白的残留水平相关, 还可能受突变蛋白稳定性的影响。此外, 似乎存在一些其他翻译延长因子的代偿性变化, 导致不同翻译延长因子的比例存在显著的差异。目前已发现当mtEFG1转录下降时, 另外两种翻译延长因子EFTu、EFTs会出现转录上调[5], 这是一种适应性反应, 可能反映了临床异质性的分子基础, 并解释了为何有些系统的临床表现不表达。GFM1基因突变出现的表型与mtEFG1蛋白突变的定位有关, mtEFG1蛋白不同位点的突变会对组织中蛋白质合成产生不同的影响, 肝型可能与位于蛋白质中心区域的突变有关, 而脑型可能与位于蛋白质周边区域的突变有关[1]。c. 688G> A错义突变预测发生在mtEFG1蛋白的周边区域[2], 可引起肝功能异常, 但严重程度相对较轻, 临床表型通常以脑型为主, 但目前尚无该位点纯合变异的病例论证表型与基因型的相关性。目前研究发现GFM1基因相关致病位点突变共约31个, 包括c.961T> C、c.521A> G、c.2011C> T、c.748C> T和c.688G> A等[2], 其中c.688G> A错义突变在中国儿童病例中多见, 肝型和脑型均有报道。GFM1基因突变似乎随机分布在整个mtEFG1多肽中, 再加上相对较少的患者数量, 很难得出确切的表型-基因型相关性, 但核基因突变引起的线粒体翻译系统异常是解读线粒体脑肌病发病原因的重要方向。

本例患儿早期临床表现缺乏特异性, 病初发现血清乳酸异常增高、肝功能异常, 随即完善串联质谱检测提示脂肪酸和氨基酸代谢中间产物增高。为进一步明确病因, 再次完善临床全外显子测序及Sanger测序验证, 发现患儿存在GFM1基因c.688G> A（p.G230S）纯合变异, 父母均为正常表型携带者。这种错义突变在正常人群基因数据库中为低频变异, 该变异所在部位是蛋白质的重要成分, 不同物种的氨基酸序列高度保守, 通过计算机辅助分析预测认为该变异对蛋白质结构或功能产生影响的可能性较大。依据ACMG变异分类指南, 满足强致病证据PS1、中等致病证据PM1以及支持致病证据PP5, 考虑为可能致病（LP）。结合表型与基因型特征, 以及复习相关文献, COXPD1诊断明确。

综上所述, COXPD1表型复杂多变, 难以单纯通过表型及实验室一般辅助检查给出明确的诊断。复杂的诊疗经过提示临床医生对不明原因乳酸增高、肝功能异常、神经系统受累的患儿需提高警惕, 不能排除遗传代谢性疾病, 尽早完善基因检测有助于明确诊断, 避免漏诊或误诊。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突

编辑：王思蘅 黄艳

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